5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型。本发明专利技术还提供了上述化合物的制备方法和用途。本发明专利技术提供的式I所示的结构新颖的的5‑甲基‑2(1H)吡啶酮衍生物，对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)均具有明显的抑制作用，其抑制作用比阳性药物吡非尼酮(PF)的更加显著。本发明专利技术化合物在制备治疗或预防纤维化疾病、肿瘤等疾病的药物上具有非常好的应用前景。

5-alkyl-N-substituted aryl pyridone derivatives and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
5-甲基-2(1H)吡啶酮，别名：5-甲基吡啶-2-醇、2-羟基-5-甲基吡啶，CAS号：1003-68-5，其化学结构如式A所示，主要用于合成具有抗炎和镇痛作用的吡啶酮类化合物。美国专利US3839346A公开了式B所示的吡啶酮类化合物，该化合物具有抗炎、解热、降低血清尿酸水平、止痛等作用；其中，取代基R数目为0或1，R代表硝基、氯原子、烷基、甲氧基；当R为0时，式B所示化合物为1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(即吡非尼酮)。此外，美国专利US4052509A也公开了吡非尼酮，其具有良好的抗炎和镇痛作用。中国专利CN102786467A公开了一种式C所示的N-取代芳基吡啶酮化合物，它是以吡非尼酮为先导化合物，保留吡啶酮母核，在N-取代芳基的4位上引入不同的胺亚甲基醚结构，得到N-(4-胺亚甲基醚)芳基吡啶酮；其中，X3为Y(CH2)nR4，Y为O或S，n为1-10；所述的R4是开链或环状的叔胺结构NR5R6，R5、R6独立地选自含1-3个碳原子的直链或支链烷烃，或R5、R6与R4中的N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为恶唑、吡咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉或高哌啶。中国专利CN101842355A公开了式D所示取代的N-芳基吡啶酮；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立选自由氢和氘组成的组；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是氘；且如果R7、R8、R9、R10和R11是氘，则R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是氘。中国专利CN105175326A公开了式E所示的取代芳香吡啶酮类化合物，其中，R选自氢、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳香基或取代的芳香基、杂环基或取代的杂环基。但是，现有的吡啶酮衍生物大都还不能满足临床上的需要，比如上述吡非尼酮(PF)对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)的抑制作用都还达到有效治疗纤维化疾病的效果，因此，还需要寻找更多结构新颖的、能够有效治疗和/或预防纤维化疾病或肿瘤疾病的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物。本专利技术提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物：其中，m个R1各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；m选自1～3的整数；Ra选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；Rb、Rc各自独立地选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基，R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；或，Rb、Rc与其各自取代的碳原子一起构成环，所述环为被0～5个R2取代的、饱和或不饱和的、含或不含杂原子的环。进一步地，所述化合物的结构如式II所示：其中，Ra选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；R3、m个R1、n个R2各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；n选自1～4的整数；m选自1～3的整数。进一步地，所述化合物的结构如式III所示：其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、被0～3个卤素取代的C1-2烷基。进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：其中，R1选自甲基、-CF3、Cl；R2选自H、甲基、-CH2Cl、-CH2F、乙基；R3选自H、甲基、-CH2Cl、Cl、F、-CF3。进一步地，所述化合物选自以下结构之一：本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)化合物a1与化合物a2反应，得到化合物a3；(2)化合物a3与化合物a4反应，即得；其中，化合物a1的结构为化合物a2的结构为化合物a3的结构为化合物a4的结构为x为卤素，R1、R2、R3如上所述。进一步地，步骤(1)中，化合物a1与化合物a2的摩尔比为0.94：1.11，所述反应是在催化剂中存在下进行的，所述催化剂为冰乙酸，所述反应溶剂为无水乙醇，所述反应温度为加热回流，反应时间为15min；和/或，步骤(2)中，化合物a1与化合物a4的摩尔比为0.94：(0.15～0.80)；所述反应时间为12～22min；所述反应还包括提纯步骤，提纯方法为：将步骤(2)反应后的体系中的有机相浓缩，然后过柱，过柱时的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比＝1:1的混合溶剂。进一步地，化合物a1的制备方法为：化合物b1与在有机溶剂中回流反应，即得；其中，化合物b1的结构为X为卤素。进一步地，所述反应是在无机碱和催化剂的存在下进行的；化合物b1、无机碱、催化剂的重量比为0.1：(0.17～0.20)：(0.14～0.20)：(0.02～0.05)；化合物b1与有机溶剂的重量体积比为1：(0.02～0.05)g/ml；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上；所述催化剂选自碘化亚铜、铜中的任意一种或两种；所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶中的任意一种或两种以上；所述方法还包括提纯步骤，提纯方法为：对反应后所得体系进行过滤，得到滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩过柱，过柱时的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比＝3:1的混合溶剂。进一步地，化合物b1的制备方法为：(a)向化合物c1中加入硫酸水溶液与NaNO2的水溶液，反应，制得化合物c2；(b)步骤(a)反应后的体系中加入水，回流反应，制得化合物b1；其中，化合物c1的结构为化合物c2的结构为进一步地，步骤(a)中，化合物c1、硫酸水溶液、NaNO2的水溶液的质量体积比为1g：(3.2～3.6)ml：(3.0～3.5)ml，所述硫酸水溶液为等体积的水和浓硫酸混合而成，NaNO2的水溶液的浓度为0.55～0.65g/ml；所述反应的温度为10℃以下，反应时间为40～60分钟；步骤(b)中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物：

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物：其中，m个R1各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；m选自1～3的整数；Ra选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；Rb、Rc各自独立地选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基，R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；或，Rb、Rc与其各自取代的碳原子一起构成环，所述环为被0～5个R2取代的、饱和或不饱和的、含或不含杂原子的环。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：其中，Ra选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；R3、m个R1、n个R2各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；n选自1～4的整数；m选自1～3的整数。3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、被0～3个卤素取代的C1-2烷基。4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式IV所示：其中，R1选自甲基、-CF3、Cl；R2选自H、甲基、-CH2Cl、-CH2F、乙基；R3选自H、甲基、-CH2Cl、Cl、F、-CF3。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物，其特征在于：所述化合物选自以下结构之一：6.权利要求3-5任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)化合物a1与化合物a2反应，得到化合物a3；(2)化合物a3与化合物a4反应，即得；其中，化合物a1的结构为化合物a2的结构为化合物a3的结构为化合物a4的结构为x为卤素，R1、R2、R3如权利要求3-5任一项所述。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物a1与化合物a2的摩尔比为0.94：1.11，所述反应是在催化剂中存在下进行的，所述催化剂为冰乙酸，所述反应溶剂为无水乙醇，所述反应温度为加热回流，反应时间为15min；和/或，步骤(2)中，化合物a1与化合物a4的摩尔比为0.94：...

【专利技术属性】
技术研发人员：石万棋，鲜远玲，陈齐，张曼，吴瑕，刘锐，牛春，唐跃军，
申请(专利权)人：四川国康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51