用于评估心血管病症进展风险的新标志物制造技术

本发明专利技术涉及心血管病症进展风险的评估和用于评估心血管病症进展风险的新标志物。其公开了在心血管病症的进展风险的评估中使用生化标志物。本发明专利技术还涉及生化标志物或标志物组用于评估心血管病症进展风险的用途以及用于实施本发明专利技术方法的试剂盒。

New markers for assessing the risk of cardiovascular disease progression

【技术实现步骤摘要】
用于评估心血管病症进展风险的新标志物本申请是申请日为2015年3月20日、中国申请号为201580027006.0、专利技术名称为“用于评估心血管病症进展风险的新标志物”的专利技术申请的分案申请。专利
本专利技术涉及用于评估受试者中心血管病症进展风险的方法。其公开了在评估受试者的心血管病症进展风险中使用选自下组的至少一种标志物：T三叶因子3(TTrefoilFactor3)、α-2-巨球蛋白(alpha-2-Macroglobulin)、血管内皮生长因子D(VascularEndothelialGrowthFactorD)、Tamm-Horsfall尿糖蛋白(Tamm-HorsfallUrineGlycoprotein)、肾-损伤-分子-1(Kidney-Injury-Molecule-1)、肝细胞生长因子受体(HepatocyteGrowthFactorReceptor)、神经纤毛蛋白-1(Neuropilin-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白4(Insulin-likeGrowthFactorBindingProtein4)、和α-谷胱甘肽-S-转移酶(alpha-Glutathione-S-Transferase)。
技术介绍
心血管(CV)疾病是世界范围内的主要死亡原因。对处于患上心血管疾病的风险的患者的心血管疾病早期评估对于治疗策略和患者生活方式的进行或修改是重要的。一个组群的处于心血管疾病进展风险的患者由罹患糖尿病的患者组成。在这种患者组群中，患上心血管疾病例如心肌梗塞的风险占所有死亡的约50％。对于患有2型糖尿病的患者，心血管疾病的发病率是增加的，使得3个患者中约2个死于心血管疾病。特别是对于2型糖尿病患者，现有的风险预测方法(如生化标志物)是不显著的。一些心血管疾病进展的风险标志物是已知的：B型利钠肽(BNP)(也称为脑利钠肽)是具有32个氨基酸的蛋白质。其响应于心肌细胞的过度拉伸而由心脏的心室分泌。BNP作为前肽连同长度为76个氨基酸的无生物活性的N-末端片段(NT-proBNP；SwissProt号P16860)一起分泌。NT-proBNP的生物半衰期高于BNP的生物半衰期，这使得NT-proBNP成为有吸引力的诊断靶标。已经发现增加NT-proBNP血浆水平(连同MCP-1和半乳凝素-3一起)与较大的CV事件的发生率相关(TunonJ,AmJCardiol,2013)。此外，NT-proBNP被鉴定为老年人的总死亡率和CV死亡率的预测因子(MuscariA，IntJClinPract，2013)。还发现NT-proBNP(和hs-cTnT)提高了在患有2型糖尿病的患者中可估计CV事件或死亡的风险的准确性(Hillis等2013,DiabetesCare37(1):295-303)。进一步发现NT-proBNP(+hsTNT)预测稳定性冠状动脉疾病中的死亡率(GiannitsisE,ClinChemLabMed,2013)。NT-proBNP的纳入显著改善了心力衰竭(HF)风险预测的Framingham、健康ABC和ARIC风险评分，其改善为18％、12％和13％。(AgarwalSK,CircHeartFail,2012)。过氧化物氧还蛋白-4(Peroxiredoxin-4)(Uniprot号Q13162)是由6个成员组成的过氧化物氧还蛋白(Prx)家族的抗氧化过氧化物酶的可分泌和稳定的同种型。由于其抗氧化活性，其是抵抗氧化应激的保护剂。过氧化物氧还蛋白-4参与转录因子NF-κB的激活。已经表明，在没有心血管疾病史的患者中，升高的血清水平与显著更高的事件性心血管事件风险和心血管死亡率及全因死亡率相关(AbbasiA，JAHA，2012)。此外，在患有2型糖尿病和外周动脉粥样硬化疾病(PAD)的患者中观察到了高水平的过氧化物氧还蛋白-4(EterEI,CellStressChaperones,2013)。骨保护素(Osteoprotegerin)(OPG；SwissProt号O00300)由TNFRSF11B基因编码。OPG是一种细胞因子受体和肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的一个成员。OPG主要结合2种配体，即RANKL(核因子κB配体的受体激活剂)和TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)。在结合后一种配体时，OPG抑制破骨细胞的活性并促进其凋亡。OPG和RANKL是骨骼和血管组织中的矿物质代谢调节物，也是动脉粥样硬化的标志物。OPG可以视为是一种“血管钙化”标志物。OPG与TRAIL的结合防止肿瘤细胞的凋亡。已显示，OPG改进传统的心血管风险因素的风险预测(MogelvangR,Heart,2012)。进一步显示，其是1型糖尿病中的心血管并发症的独立预测因子(GordinD,DiabCare,2013)。此外，高水平的OPG(+8个其他标志物)显示出与较低的踝-臂指数(ABI)相关(YeZ,AmJHypertension,2013)。在年龄较长的患者中观察到了OPG水平的升高(FontesJD,Atherosclerosis,2013)。发现颈动脉狭窄的患者中OPG(和Lp-PLA2)是升高的(MusialekP,JClinNeurol,2013)。发现OPG基因多态性与2型糖尿病中增加的心血管疾病风险相关(GuoC,Genet.MolBiol,2013)。最终，发现OPG(和OPN)水平与动脉僵硬度是正相关的，并伴随CAD的程度(Tousoulis,intJCardiol,2013)。载脂蛋白B(ApolipoproteinB)(ApoB；SwissProt号P04114)是乳糜微粒和低密度脂蛋白(LDL)的主要载脂蛋白。LDL颗粒上的ApoB充当全身多种细胞中的LDL受体的配体。通过一个尚未透彻理解的机制，高水平的ApoB可导致斑块并引起血管疾病(动脉粥样硬化)，导致心脏疾病。有大量证据证明ApoB的水平是比总胆固醇或LDL更好的心脏疾病风险指标。据显示，ApoB是比非HDL-C更精确的心血管风险标志物(SnidermanAD,Atherosclerosis,2012)。据显示，ApoB(和载脂蛋白B/载脂蛋白(a)-I比率)与颈动脉内-中膜厚度相关(HuangF,PLOSONE,2013)。此外，据显示，升高的ApoB血清水平强烈预测早期心血管事件(GiganteB,Heart,212)。据显示，ApoB与增加的MetS发生的风险相关(KoskinenJ,EurJPrevCardiol.2012)。最后，ApoB/ApoA1比率比用于评估急性心肌梗死风险的任何胆固醇比率都要优越(McQueenMJ,Lancet,2008)。血管生成素-2(Angiopoietin-2)(Ang-2；SwissProt号O15123)是由人中的ANGPT2基因编码的蛋白。ANG-2属于血管生成素家族，其包含4个在血管生成中起作用的血管生长因子。血管生成素细胞因子参与控制微血管的穿透性并允许平滑肌细胞覆盖血管，使得血管舒张和血管收缩成为可能。血管生成素-2促进细胞死亡并破坏血管形成。已确定循环的Ang-2(及其受体sTie-2)具有遗传特性并与心血管疾病风险因素(包括代谢综合征)相关(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于评估受试者中的心血管病症进展风险的方法，其包括：(a)在来自所述受试者的样品中确定(i)第一标志物血管内皮生长因子D、Tamm‑Horsfall尿糖蛋白、肾‑损伤‑分子‑1和α‑谷胱甘肽‑S‑转移酶的量；和(ii)进一步的标志物Nt‑pro BNP、生长‑因子‑分化‑因子‑15和血管生成素‑2的量；及(b)当所述量与所述第一和进一步的标志物的参考量相比是变化的时，关联(correlating)所述受试者处于心血管病症进展风险。

【技术特征摘要】
2014.03.21 EP 14305406.2;2014.09.30 EP 14306528.21.一种用于评估受试者中的心血管病症进展风险的方法，其包括：(a)在来自所述受试者的样品中确定(i)第一标志物血管内皮生长因子D、Tamm-Horsfall尿糖蛋白、肾-损伤-分子-1和α-谷胱甘肽-S-转移酶的量；和(ii)进一步的标志物Nt-proBNP、生长-因子-分化-因子-15和血管生成素-2的量；及(b)当所述量与所述第一和进一步的标志物的参考量相比是变化的时，关联(correlating)所述受试者处于心血管病症进展风险。2.一种用于评估受试者中的心血管病症进展风险的方法，其包括：(a)在来自所述受试者的样品中确定(i)第一标志物α-谷胱甘肽-S-转移酶、胰岛素样生长因子结合蛋白-4和肝细胞生长因子受体的量；和(ii)进一步的标志物Nt-proBNP、血管生成素-2、生长-因子-分化-因子-15、载脂蛋白B、骨保护素和嗜铬粒蛋白A的量；及(b)当所述量与所述第一和进一步的标志物的参考量相比是变化的时，关联所述受试者处于心血管病症进展风险。3.权利要求1或2的方法，其中所述心血管病症是心肌梗塞、中风和/或心脏衰竭。4.前述权利要求中任一项的方法，其中：(i)所述受试者患有前驱糖尿病或糖尿病；(ii)所述受试者年龄至少50岁；且/或(i...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·赫斯，H·格斯坦，G·佩尔，M·麦奎因，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，麦克马斯特大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE