一种氟维司群中间体制造技术

本发明专利技术提供了一种新的氟维司群中间体式Ⅲ化合物，中间体Ⅲ的质谱：[M+H]

A Fluvial Group Intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种氟维司群中间体
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种氟维司群中间体。
技术介绍
氟维司群，分子式为C32H47F5O3S，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，结构式如下：专利US4659516描述了氟维司群的制备方法，所用原料五氟戊硫醇的气味令人作呕，且起始原料比较昂贵不易购买，所得产品的质量和收率不高，不适合工业化生产，该工艺的合成路线如下：专利WO2003031399描述了氟维司群的制备方法，此路线方法反应条件苛刻，涉及氢化反应，放大操作不安全，收率和纯度都不高，此工艺不适合工业化生产，该工艺的合成路线如下：专利US20060030552描述了氟维司群的制备方法，该路线原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，但是极容易产生双硫杂质且必须经过柱层析才能得到合格的氟维司群产品，该工艺的合成路线如下：综上，现有技术存在原料气味重、价格贵、反应条件苛刻，难以放大生产，杂质多，收率和纯度低等缺点。
技术实现思路
本专利技术在现有技术基础上进行优化和改进，提供了一种新的氟维司群中间体及利用该中间体制备高纯度氟维司群的方法。本专利技术具体技术方案为：一种氟维司群中间体化合物，如式Ⅲ所示，其结构式如下：一种氟维司群中间体化合物Ⅲ的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，式Ⅰ与试剂进行卤代反应生成式Ⅱ，式Ⅱ与硫脲在溶剂中回流反应生成式Ⅲ：优选地，所述式Ⅱ制备所用试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷，R为：Cl。优选地，式Ⅱ制备所述的溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种，较优选择乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或两种。优选地，式Ⅲ制备中所述的溶剂选自DMF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和水中的一种或几种，较优选择异丙醇和乙醇中的一种或两种。优选地，制备式Ⅲ过程中还包括重结晶步骤，重结晶具体方法为：反应完毕的料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入重结晶溶剂搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干。优选地，制备式Ⅲ的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲苯、环己烷和正庚烷中的一种或几种，较优选择二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。进一步优选的，式Ⅱ中间体制备方法为：反应瓶中投入五氟戊醇、反应溶剂和三乙胺，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加试剂，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应2小时。反应完毕，向反应瓶中加入纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体。所述试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷。所述反应溶剂优选为二氯甲烷；以质量g：体积mL计，反应溶剂加入量优选为五氟戊醇：反应溶剂为1：6-16。所述五氟戊醇的结构式也可以为：进一步优选地，式Ⅲ中间体的制备方法为：反应瓶中投入式Ⅱ中间体、硫脲和反应溶剂，搅拌升温至80～85℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入重结晶溶剂搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体。制备式Ⅲ所用的反应溶剂选自DMF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和水中的一种或几种，较优选择异丙醇和乙醇中的一种或两种。以质量g：体积mL计，反应溶剂加入量优选为式Ⅱ中间体：反应溶剂为1：6-16。重结晶溶剂优选为二氯甲烷；以质量g：体积mL计，重结晶溶剂加入量优选为式Ⅱ中间体：重结晶溶剂为1：6-16。本专利技术同时提供一种利用所述氟维司群中间体化合物Ⅲ制备氟维司群的方法，包括以下步骤：步骤1)在碱液和有机溶剂中式Ⅲ和式Ⅳ经过亲核取代反应，水解反应生成式Ⅴ：步骤2)在溶剂中，式Ⅴ经过醋酸双氧水氧化体系，氧化成氟维司群：优选地，步骤1)亲和取代反应所用有机溶剂为DMF，碱液为50％氢氧化钾溶液。优选地，步骤1)水解反应所用溶剂为乙酸乙酯和4％醋酸溶液。优选地，步骤2)制备氟维司群过程中，所用溶剂为乙酸乙酯。优选地，步骤2)制备氟维司群过程中，还包括重结晶步骤，重结晶所用溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种，较优选择二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或两种。进一步优选地，式Ⅴ中间体的制备方法为：向反应瓶中加入式Ⅲ中间体、有机溶剂和式Ⅳ，搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加碱液，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯和4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间体。所述有机溶剂优选为DMF；以质量g：体积mL计，有机溶剂加入量优选为式Ⅲ中间体：有机溶剂为1：10-20。所述碱液优选为50％氢氧化钾溶液。以质量g：体积mL计，乙酸乙酯加入量优选为式Ⅲ中间体：乙酸乙酯为1：10-20。进一步优选的，中间体Ⅴ制备氟维司群的步骤为：反应瓶中投入式Ⅴ中间体、反应溶剂和冰醋酸，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液，控制内温20～25℃，搅拌反应13～14小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。分液，有机层加入50mL饱和食盐水搅拌10分钟，静置，分层。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得类白色氟维司群粗品，粗品用重结晶溶剂多次结晶，至少2次，结晶得白色氟维司群。反应溶剂优选为乙酸乙酯；以质量g：体积mL计，反应溶剂加入量优选为式Ⅴ中间体：反应溶剂为1：6-16。重结晶溶剂优选为乙酸乙酯。本专利技术反应条件温和，路线简单，各反应中间体及产品收率和纯度较高，不需要柱层析，经过重结晶就可以得到高纯度的氟维司群，纯度99.8％以上，适合大规模工业化生产。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。氟维司群的质谱：[M-H]-605.3095。中间体Ⅲ的质谱：[M+H]+237.2082。杂质砜结构式：杂质A结构式：杂质A氧化结构式：实施例1反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、30mL二氯甲烷和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加氯化亚砜(4.0g，0.0336mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应2小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体5.23g，摩尔收率95％，HPLC纯度99.2％。实施例2反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、80mL乙酸乙酯和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，缓慢滴加氯化亚砜(4.0g，0.0336mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应3小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体5.12g，摩尔收率93％，HPLC纯度99.0％。实施例3反应瓶中投入五氟戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟维司群中间体化合物，如式Ⅲ所示，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种氟维司群中间体化合物，如式Ⅲ所示，其结构式如下：2.一种氟维司群中间体化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在溶剂中，式Ⅰ与试剂进行卤代反应生成式Ⅱ，式Ⅱ与硫脲在溶剂中回流反应生成式Ⅲ：3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅱ所用试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷，式Ⅱ中R为：Cl。4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅱ所述的溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种。5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅲ所用的溶剂选...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，程磊，张静，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37