虎杖及虎杖苷、大黄素在治疗类风湿性关节炎中的应用制造技术

本发明专利技术涉及虎杖及虎杖苷、大黄素在治疗类风湿性关节炎中的应用。尤其是，本发明专利技术公开了虎杖及虎杖苷、大黄素可以缓解与类风湿关节炎相关的症状，例如关节疼痛、肿胀、晨僵和/或关节破坏。

Application of Polygonum cuspidatum, polydatin and emodin in the treatment of rheumatoid arthritis

【技术实现步骤摘要】
虎杖及虎杖苷、大黄素在治疗类风湿性关节炎中的应用
本专利技术涉及虎杖及虎杖的有效成分虎杖苷、大黄素在治疗类风湿性关节炎中的应用。
技术介绍
虎杖为蓼科蓼属多年生草本植物虎杖(PolygonumCuspidatumSieb.etZucc)的干燥根茎和根，又名阴阳莲、紫金龙、苦杖、酸杖、斑杖、土大黄等。主要分布于我国长江以南各地区和陕西、湖北及四川等地。虎杖中主要成分有蒽醌类、均二苯乙烯类、黄酮类、香豆素类以及一些脂肪酸类化合物，虎杖苷和大黄素是虎杖中的主要成分。虎杖为我国传统常用中药，主要用于心血管及肿瘤等疾病的治疗。具有利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，止咳化痰功效[《中华人民共和国药典》2015年版]。《本草拾遗》记载虎杖"主风在骨节间及血瘀"。《医林纂要》记载虎杖“坚肾，强阳益精，壮筋骨，增气力”。《滇南本草》记载虎杖：“攻诸肿毒，止咽喉疼痛，利小便，走经络。”目前，已有多种针对类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)不同致病途径的专利技术，如：CN105582018A，其中公开了竹节参皂苷Ⅳa丁酯作为IL-6/STAT3信号通路抑制剂的应用；CN106061501A，其中公开了用于治疗和预防炎症相关疾病的涉及P62/SQSTM1的方法和组合物；CN106892982A，其中公开了靶向IL-17和TNFα的新型融合多肽及其应用。近些年研究发现，mt-p53在RA病程中起重要作用，然而未见AMPK信号分子与RA发病有关的报道。尽管虎杖在临床上较为常用，而且虎杖中的有效成分虎杖苷被证实具有镇咳，降血脂，抗血栓，抗休克，防治脑缺血，改善微循环，抑制心肌细胞收缩等药理作用[广东化工,2017,44(4):58-60.]；虎杖中的有效成分大黄素被报道可降低胶原诱导型关节炎(collageninducedarthritis，CIA)大鼠关节滑膜中的CD34及TNF-α的表达,抑制血管翳生成[中国实验方剂学杂志,2015(17):111-115.]，并且有抗菌、抗病毒、调节血液循环系统等作用[中医药学报,2011,39(3):103-106.]，但是现有技术中没有关于虎杖及其有效成分虎杖苷和大黄素具有与治疗类风湿关节炎相关活性的报道。
技术实现思路
本专利技术涉及虎杖及虎杖的有效成分虎杖苷、大黄素在治疗类风湿性关节炎中的应用。第一方面，本专利技术涉及虎杖在制备用于抑制和缓解与类风湿关节炎相关的症状的药物中的应用。所述与类风湿关节炎相关的症状包括例如关节疼痛、肿胀、晨僵和/或关节破坏。所述与类风湿关节炎相关的症状包括例如RA滑膜炎症引起的症状，RA滑膜成纤维细胞凋亡代谢失调的过度生长，血管翳侵袭和骨细胞凋亡代谢失调的骨及软骨破坏。第二方面，本专利技术涉及虎杖的有效成分虎杖苷和/或大黄素在制备用于抑制和缓解与类风湿关节炎相关的症状的药物中的应用。所述与类风湿关节炎相关的症状包括例如关节疼痛、肿胀、晨僵和/或关节破坏。所述与类风湿关节炎相关的症状包括例如RA滑膜炎症引起的症状，RA滑膜成纤维细胞凋亡代谢失调的过度生长，血管翳侵袭和骨细胞凋亡代谢失调的骨及软骨破坏。第三方面，本专利技术涉及虎杖在制备用于缓解RA免疫炎性代谢性损伤的药物中的应用，具体而言是通过激活免疫炎性代谢性抑制分子AMPK/PPARγ通路，并抑制mt-p53/IL-17及下游NF-κB通路来实现的。所述虎杖通过上调免疫炎性代谢性抑制分子AMPK通路，并且抑制mt-p53信号途径介导的RA滑膜成纤维细胞无锚定性生长，血管翳生成，骨细胞凋亡代谢平衡破坏，炎性侵润及放大损伤后果来实现RA免疫炎性代谢性损伤的缓解。第四方面，本专利技术涉及虎杖的有效成分虎杖苷和/或大黄素在制备用于缓解RA免疫炎性代谢性损伤的药物中的应用，具体而言是通过激活免疫炎性代谢性抑制分子AMPK/PPARγ通路，并抑制mt-p53/IL-17及下游NF-κB通路来实现的。所述虎杖有效成分虎杖苷和/或大黄素通过上调免疫炎性代谢性抑制分子AMPK通路，并且抑制mt-p53信号途径介导的RA滑膜成纤维细胞无锚定性生长，血管翳生成，骨细胞凋亡代谢平衡破坏，炎性侵润及放大损伤后果来实现RA免疫炎性代谢性损伤的缓解。虎杖及其有效成分虎杖苷、大黄素为活性成分，以常规的制剂工艺，单独使用或与其他辅料或者药物配合可以制备成在临床上使用的各种不同剂型的药物。例如，可以制备成胶囊剂，片剂，徽囊剂，软胶囊剂，膜剂，栓剂，注射剂，膏剂，散剂，冲剂，气雾剂，贴剂以及各种外用制剂等。本专利技术显示虎杖可明显降低CIA大鼠关节炎指数(AI)，给药第8周时，炎性反应程度明显改善，并且呈时-效正相关性出现较明显改善，表明虎杖对CIA大鼠关节肿胀有较好的缓解作用。本专利技术还显示，12周治疗后，大鼠关节滑膜组织中mt-p53和NF-κB蛋白表达明显下降，p-AMPKα和PPARγ蛋白表达明显升高。由于NF-κB是非常重要的核转录因子，其激活会启动下游TNF-α、IL-17和IL-6等多种炎性细胞因子的表达，可趋化炎性细胞浸润、滑膜组织异常增生、新生血管翳形成，从而导致关节的肿胀和破坏。mt-p53既可使细胞丧失主动凋亡能力，呈肿瘤样生长；又可刺激和参与炎性反应机制。mt-p53作为NF-κB上游分子，可通过激活蛋白Act1等相关因子，激活NF-κB。AMPK作为PPARγ激动剂，可激活核转录因子PPARγ，并使其在巨噬细胞，单核细胞上表达增加，直接抑制与炎症相关的基因表达。PPARγ还可以通过负性调节NF-κB信号转导及STAT和激活蛋白1，减少细胞因子的生成而达到间接抗炎作用。因此，本专利技术表明虎杖可通过激活免疫炎性代谢性抑制分子AMPK/PPARγ通路，并且抑制mt-p53/IL-17及下游NF-κB通路，从而实现缓解RA免疫炎性代谢性损伤。此外，本专利技术的病理实验结果显示干预治疗12周后，虎杖大剂量组和虎杖小剂量组的动物关节滑膜增生、炎症侵润、血管增生等病变较模型组有减轻趋势；虎杖中剂量组的动物关节滑膜增生较模型组有减轻趋势。因此，本专利技术公开了虎杖及有效成分虎杖苷、大黄素可作为活性成分用于抑制RA关节疼痛、肿胀、晨僵，关节破坏的药物中，开拓了虎杖及有效成分虎杖苷、大黄素的新用途，为治疗RA提供了新的选择。具体来说，本专利技术公开了虎杖及有效成分虎杖苷、大黄素在制备用于治疗RA关节疼痛的药物中的应用；在制备用于治疗RA关节肿胀、晨僵的药物中的应用；在制备用于治疗RA关节破坏的药物中的应用。本专利技术还公开了虎杖及有效成分虎杖苷、大黄素治疗RA的分子机制，为研究RA发病机制及治疗提供了新思路。具体来说，所述作用机制为通过治疗及上调免疫炎性代谢性抑制分子AMPK通路，抑制mt-p53信号途径介导的RA滑膜成纤维细胞无锚定性生长，血管翳生成，骨细胞凋亡代谢平衡破坏，炎性侵润及放大损伤后果。附图说明：图1显示了正常组、模型组、西药组以及虎杖大剂量组、虎杖中剂量组和虎杖小剂量组踝关节的组织病理学照片。具体实施方式下面结合实施例及说明书附图对本专利技术的技术方案做进一步描述。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限定本专利技术的保护范围。实施例：虎杖煎剂的制备制备方法(由北京中医药大学东方医院药剂科提供)：1.取虎杖原料中药40g拣去杂质和粉尘；2.将虎杖原料中药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.虎杖在制备用于抑制和缓解与类风湿关节炎相关的症状的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.虎杖在制备用于抑制和缓解与类风湿关节炎相关的症状的药物中的应用。2.虎杖苷和/或大黄素在制备用于抑制和缓解与类风湿关节炎相关的症状的药物中的应用。3.根据权利要求1或2的应用，所述与类风湿关节炎相关的症状选自关节疼痛、肿胀、晨僵和/或关节破坏。4.根据权利要求1或2的应用，所述与类风湿关节炎相关的症状选自类风湿关节炎滑膜炎症引起的症状，类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞凋亡代谢失调的过度生长，血管翳侵袭和/或骨及软骨破坏。5.虎杖在制备用于抑制和缓解类风湿关节炎免疫炎性代谢性损伤的药物中的应用。6.根据权利要求5的应用，所述虎杖通过激活免疫炎性代谢性抑制分子AMPK/PPARγ通路，并抑制mt-p53/IL-17及下游NF-κB通路来缓解类风湿关节炎免疫炎性代谢性损伤...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟凤仙，张惠媛，卜祥伟，
申请(专利权)人：北京中医药大学东方医院，
类型：发明
国别省市：北京,11