用于含有分层的双氢氧化物的组合物的改性剂系统技术方案

本发明专利技术涉及一种组合物，其包含：i)一种或多种LDH活性阴离子材料，其包含插入一种或多种活性阴离子的LDH基质，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种具有通式MA的化合物的组合，其中M包括一种或多种带正电荷的离子，并且A包括一种或多种带负电荷的抗衡离子。

Modifier System for Compositions Containing Layered Dihydroxides

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于含有分层的双氢氧化物的组合物的改性剂系统专利
本专利技术涉及组合物，其含有i)插入一种或多种活性阴离子的分层的双氢氧化物(LDH)材料(LDH活性阴离子材料)，以及ii)用于控制活性阴离子从LDH活性阴离子材料释放和用于控制释放的活性阴离子在酸性介质中的溶解度的改性剂系统。本专利技术特别涉及组合物，其中LDH活性阴离子材料中的活性阴离子是药物和/或营养保健活性阴离子，并且涉及这样的组合物在适于药物和/或营养保健应用的制剂中的用途。专利技术背景ChemistryinBritain，1997年9月，第59至62页给出对分层的双氢氧化物(LDH)的综述，并且简言之，这些材料是单价和三价金属的混合氢氧化物，或二价和三价金属的混合氢氧化物，具有被层间阴离子平衡的过量的正电荷。这些材料可以由以下任一个表示：[MI(1-x)MIIIx(OH)2]n+Az-n/z.yH2O或[MII(1-x)MIIIx(OH)2]x+Az-x/z.yH2O其中MI、MII和MIII分别是在氢氧化物层中占据八面体位置的单价、二价和三价金属阳离子；Az-是层间电荷补偿阴离子；z是整数；n＝2x-1；x小于1；并且y≥0。用于制造LDH材料的方法已被充分记载，并可包括离子交换、共沉淀、再水合、二次插入、再共沉淀(re-coprecipitation)和模板合成方法，参见例如He等人，Struct.Bond,2006,119,第89-119页。如EP0987328(B1)、WO2010/089691A1、CN101597474B和EP0550415A2中所述，还存在用于制备插入大活性阴离子例如药物活性分子和生物分子的LDH材料的不同方法。在涉及LDH活性阴离子材料的所有最终用途的应用中，重要的是控制插入的活性阴离子从LDH结构层的释放；首先，尽力控制活性阴离子的效力的开启和程度(当活性阴离子具有药物和/或营养保健活性时尤其相关)，并且其次通过控制活性阴离子释放，有可能改进LDH活性阴离子材料的安全性、毒性、易用性和/或易处理性。在申请人早期的专利申请PCT/GB2013/052554中，他们描述了用于制备改进的控释LDH活性阴离子材料的方法，该材料能够在没有离子交换条件的情况下和/或在pH>4的条件下将基本上所有的活性阴离子保留在LDH基质中。这些改进的LDH活性阴离子材料在口服递送的制剂中特别有用，口服递送的制剂需要掩盖味道差的，或在口、口腔或喉内引起灼伤、刺激或一些其它不可接受的感觉的活性阴离子的味道；口的pH值为6.2-7.6，并且改进的LDH活性阴离子材料被设计成将活性阴离子保留在LDH结构中直到吞咽后。被吸入或咀嚼的非标准片剂制剂如咀嚼片、口腔崩解片、口服崩解颗粒和锭剂比干片更容易被患者服用，但由于LDH活性阴离子之前将在口中保留几分钟，具有掩味能力是为了减少患者的不依从性，特别是在儿科患者群体中。与控制活性阴离子在口中的释放一样，当LDH活性阴离子材料进入胃肠道时，控制活性阴离子从LDH晶格的释放和溶解度也是重要的。EP1341556(B1)教导了通过将缓冲剂掺入制剂中，或者供选择地，通过掺入含阴离子的无毒化合物，控制或改变药物活性化合物从药物递送系统的释放，所述药物递送系统包含插入药物活性阴离子化合物的LDH材料。在使用中，无毒化合物中的阴离子被描述为从LDH的层内优先置换药物活性化合物。该现有技术中优选的无毒化合物含有碳酸根或碳酸氢根，例如CaCO3、Ca(HCO3)2、MgCO3和Mg(HCO3)2。然而，申请人已经发现，当酸不溶性活性阴离子如布洛芬从LDH活性阴离子材料的层内被置换时，这些无毒化合物导致其在酸性介质中的溶解度仅略微增加。在这种低溶解度水平下，其将可以实现与布洛芬游离酸所获得的药代动力学特征相当的药代动力学特征是极不可能的。而且，与EP1341556(B1)中的教导相反，申请人有证据表明，金属碳酸盐没有促进比不存在金属碳酸盐时释放的量多得多的活性阴离子从LDH基质的层中释放。正如B.S.Sekhon在J.PharmaceuticalTechnologyResearchandManagement，第1卷，2013，11-36：“Surfactants:PharmaceuticalandMedicinalAspects”中所讨论的，已知表面活性剂是许多药物产品的组分，例如i)用以在水性介质中溶解疏水性药物，ii)作为乳剂的组分，iii)作为用于口服和经皮药物递送的表面活性剂自组装载体，iv)作为半固体递送系统中的增塑剂和v)作为改善药物吸收和渗透的试剂。非离子表面活性剂如脂肪醇醚最常用于药物，并用作乳化剂、润湿剂、增溶剂和分散剂。而且，D.RamyaDevi等人已经在J.Pharm.Sci.&Res.Vol.5(8),2013,159-165中编写了泊洛沙姆的不同属性及其在药物递送中的应用的综述:“Poloxamer:ANovelFunctionalMoleculeForDrugDeliveryandGeneTherapy”。然而，P.Dewland等人的研究论文，BMCClinicalPharmacology2009,9：19：“Bioavailabilityofibuprofenfollowingoraladministrationofstandardibuprofen,sodiumibuprofenoribuprofenacidincorporatingpoloxamerinhealthyvolunteers”的结论为泊洛沙姆407表面活性剂对于提高包括布洛芬在内的水溶性差的药物的溶出和生物利用度无效。此外，虽然一些其他的研究报告了由于泊洛沙姆407或188(非离子表面活性剂)的存在，布洛芬在酸性介质中的溶解度增加，但这被披露为仅在两种成分呈二元固体分散体形式时才是可能的，例如，R.PDugar等人在2016年1月27日的AAPSPharmSciTech中的“PreparationandCharacterizationofibuprofen-Poloxamer407”[印刷前的电子公布]，和M.Newa等人的“Preparation,characterizationandinvivoevaluationofibuprofenbinarysoliddispersionswithpoloxamer188”，InternationalJournalofPharmaceutics，第343卷，第1-2期，2007年10月1日，第228-237页。而且，在这些论文中报道增强的布洛芬溶解度是由于在布洛芬和泊洛沙姆之间形成共晶，而不是由于表面活性剂本身的存在。通过XRPD证实了融合的布洛芬/泊洛沙姆混合物中布洛芬结晶度的损失，并且公开了其是溶解度增加的主要原因。同时，Hoo-KyunChi和Sung-HyunPark在InternationalJournalofPharmaceutics321(2006)35-41：“Theeffectsofsurfactantsonthedissolutionprofilesofpoorlywater-solubleacidicdrugs”中报道，与阴离子表面本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：i)一种或多种LDH活性阴离子材料，其包含插入一种或多种活性阴离子的LDH基质，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种具有通式MA的化合物的组合，其中M包括一种或多种带正电荷的离子，并且A包括一种或多种带负电荷的抗衡离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.27 GB 1618204.01.一种组合物，其包含：i)一种或多种LDH活性阴离子材料，其包含插入一种或多种活性阴离子的LDH基质，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种具有通式MA的化合物的组合，其中M包括一种或多种带正电荷的离子，并且A包括一种或多种带负电荷的抗衡离子。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自阴离子表面活性剂、两性离子(两性)表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、卵磷脂和泊洛沙姆。4.根据权利要求1所述的组合物，其中M包括一种或多种选自一种或多种单价、二价或三价金属的带正电荷的离子。5.根据权利要求4所述的组合物，其中M包括一种或多种选自碱金属、碱土金属和过渡金属的金属。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种带负电荷的抗衡离子A选自碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、氢氧根、氧离子、氯离子、溴离子、氟离子、硝酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、醋酸根、马来酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根、甲酸根、苹果酸根、草酸根、琥珀酸根、甲苯磺酸根、富马酸根、双羟萘酸根、糠酸根、丙酸根、糖酸根和硫氰酸根。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种活性阴离子源自盐和/或游离酸形式的布洛芬、萘普生、酮咯酸、双氯芬酸、吲哚美辛和阿托伐他汀。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述改性剂系统的...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·金，M·L·布拉沃科尔代罗，A·泰勒哈钦森，
申请(专利权)人：牛津医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB