一种多孔磷酸钙颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种多孔磷酸钙颗粒及其制备方法。具体地涉及一种平均粒径为0.5‑3mm的磷酸钙颗粒，所述磷酸钙颗粒且具有相互贯通的孔结构，孔隙率高且均一，平均孔径为50‑500μm。所述磷酸钙颗粒是将磷酸钙盐(CPC粉末)与表面活性剂在剧烈搅拌条件下混合得到的。含本发明专利技术磷酸钙颗粒的修复材料非常适用于修复/填充较小部位的骨缺损。

【技术实现步骤摘要】
一种多孔磷酸钙颗粒及其制备方法
本专利技术涉及材料领域，具体地涉及一种多孔磷酸钙颗粒及其制备方法。
技术介绍
磷酸钙骨水泥(CPC)是一种可自固化的生物活性硬组织修复材料，近年来，受到了国内外学者的广泛关注。CPC具有良好的生物相容性、骨传导性以及可降解性，是一种具有广阔发展前景的骨组织修复材料，已经广泛地用于临床。但现有用于临床的磷酸钙骨水泥固化体孔径小、孔隙率低，以及材料本身的组成结构所决定的材料性质，植入体在体内的降解速度较慢，从而阻碍了新骨的快速形成和长入修复体，这些不足限制了其在临床上更广泛的应用。对于骨组织工程支架而言，材料的多孔性是十分重要的。多孔结构可以为种植细胞提供较大的粘附面，有利于细胞粘附，并允许血管组织向内生长；多孔结构也可增加材料的表面积，有利于材料和体液的充分接触，从而加快材料的降解；同时，多孔结构也为大量细胞种植、生长及分泌细胞外基质提供足够的空间，有助于营养成份的渗入和代谢产物的排出。目前，制备多孔磷酸钙骨水泥的主要方法有：粒子溶出法、气体发泡法等。粒子溶出法可制得形状各异、孔隙贯通的多孔结构，且工艺简单，常用的致孔剂有蔗糖、甘露醇、明胶、氯化钠等。Takagi等采用粒子溶出法制备了磷酸钙骨水泥多孔支架(TakagiS,ChowLC.Formationofmacroporesincalciumphosphatecementimplants.JMaterSci:MaterMed.2001,12:135-139)。先将一定尺寸粒径的致孔剂(如蔗糖、甘露醇)与磷酸钙骨水泥粉末混合均匀，再与固化液调和成浆体。当骨水泥浆体固化时，这些致孔剂颗粒如分散相般占据了固化体的部分空间。固化体植入体内后，在体液持续地渗透和冲刷下，这些水溶性的致孔剂会不断地溶解从而在固化体内部形成多孔结构，有利于新骨的长入和骨缺损部位的修复。为了提高磷酸钙骨水泥的降解率，DelReal等在固液相混合后，采用产气泡方法使磷酸钙骨水泥孔隙大于100μm，固化后植入羊胫骨干骺端，并以普通的磷酸钙骨水泥(固化后孔径小于1μm)为对照(DelRealRP,OomsE,WolkeJGC,Vallet-RegiM,JansenJA.Invivoboneresponsetoporouscalciumphosphatecement.JBiomedMaterResPartA.2003,65(1):30-36)。植入10周后，大部分多孔支架材料(约有81％)已降解，新骨已长入材料内部；普通骨水泥植入体仍无降解迹象，表面有一薄层新骨覆盖。结论表明增大孔隙能明显提高磷酸钙骨水泥的降解率，促进新生骨组织的长入，有利于骨缺损部位的修复和重建。但对于较小的骨缺损，如口腔科领域种植体周围的骨缺损、拔牙窝、上额窦提升、牙槽嵴骨增量等，填充上述支架过大，不适用于较小部位，并且磷酸钙性质较脆，支架粉碎后大部分成粉末状。因此，本领域迫切需要开发一种适用于较小骨缺损的骨修复/填充材料。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种适用于较小骨缺损的骨修复/填充材料。本专利技术的第一方面，提供了一种磷酸钙颗粒，所述磷酸钙颗粒的平均粒径为0.5-3mm，且所述磷酸钙颗粒还具有相互贯通的孔结构，并且所述孔结构的平均孔径为50-500μm。在另一优选例中，所述磷酸钙颗粒的多分散系数为1.2-2.8，优选地1.8-2.3。在另一优选例中，所述磷酸钙颗粒的平均粒径为1-2mm。在另一优选例中，所述孔结构的平均孔径为100-400μm。在另一优选例中，所述磷酸钙颗粒在PBS中的pH值为6.2-6.4，较佳地为6.25-6.35。在另一优选例中，所述磷酸钙颗粒的孔隙率为40％-90％，优选地50％-80％，更优选地60％-70％(体积比)。在另一优选例中，所述磷酸钙颗粒是由本专利技术第二方面所述的方法制备的。本专利技术的第二方面，提供了一种制备磷酸钙颗粒的方法，所述方法包括步骤：(a)提供磷酸钙盐、表面活性剂和水的第一混合物；(b)剧烈搅拌所述第一混合物，得到第一混合溶液；(c)将所述第一混合溶液固化，得到固化体；和(d)分离所述固化体，得到所述的磷酸钙颗粒。在另一优选例中，步骤(a)中所述第一混合物为磷酸钙盐和表面活性剂水溶液的第一混合物，其中表面活性剂的浓度为2-10wt％，较佳地为3-10wt％，更佳地为5-9wt％，最佳地6-8wt％。在另一优选例中，所述磷酸钙盐与表面活性剂水溶液的质量体积比为2.0-3.0g/mL，较佳地2.3-2.7g/mL。在另一优选例中，所述磷酸钙盐为粉末，所述粉末的平均粒径为1-50μm，优选地5-20μm。在另一优选例中，所述磷酸钙盐包含无水磷酸氢钙(DCPA)和磷酸四钙(TECP)。在另一优选例中，所述磷酸钙盐为无水磷酸氢钙(DCPA)和磷酸四钙(TECP)的混合物。在另一优选例中，所述无水磷酸氢钙与磷酸四钙的摩尔比为1:0.5-2，较佳地为1:0.8-1.2。在另一优选例中，所述表面活性剂选自下组：十二烷基硫酸钠(SDS)、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES)、吐温(如吐温20、吐温60、吐温80等)、或其组合。在另一优选例中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠(SDS)或SDS与其他上述表面活性剂构成的混合表面活性剂。在另一优选例中，所述步骤(b)中“剧烈搅拌”指搅拌转速为120r-240r/min，优选地为150r-180r/min。在另一优选例中，所述步骤(b)中剧烈搅拌的时间为2-10min，较佳地3-8min，更佳地4-6min。在另一优选例中，所述步骤(c)中的固化时间为6-72h，较佳地12-48h，更佳地20-28h。在另一优选例中，所述步骤(c)中的固化温度为30℃-42℃，较佳地35℃-38℃。在另一优选例中，所述步骤(d)中所述的分离为搅拌，较佳地为轻轻搅拌。在另一优选例中，所述步骤(d)中所述的分离是对固化体进行敲击，从而使得所述固化体(块状)散开，形成分散的磷酸钙颗粒。在另一优选例中，所述“轻轻搅拌”为指搅拌转速为5r-40r/min，优选的为10r-30r/min。在另一优选例中，所述方法还包括步骤(e)：洗涤步骤(d)中得到的磷酸钙颗粒。本专利技术还提供了一种由本专利技术第二方面所述的方法制备的磷酸钙颗粒。本专利技术的第三方面，提供了一种组合物，所述组合物包含本专利技术第一方面所述的磷酸钙颗粒或根据本专利技术第二方面所述的方法制备的磷酸钙颗粒，以及任选的药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括作为活性因子或药物的载体。在另一优选例中，所述组合物还包括活性因子。在另一优选例中，所述活性因子包括促进骨组织或其他有机组织生长的活性因子。在另一优选例中，所述活性因子选自下组：BMP-2、rhBMP-2、或其组合。在另一优选例中，所述组合物为修复材料、填充材料、或其组合。本专利技术的第四方面，提供了如本专利技术第一方面所述的磷酸钙颗粒、根据本专利技术第二方面所述的方法制备的磷酸钙颗粒或本专利技术第三方面所述组合物的用途，用于制备骨修复和/或骨填充的材料或药物。在另一优选例中，所述骨修复和/或骨填充为较小(部位)的骨修复或填充。在另一优选例中，所述骨修复和/或骨填充为修复和/或填充较小(部位)的骨缺损。在另一优选例中，所述骨修复和/或骨填充为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸钙颗粒，其特征在于，所述磷酸钙颗粒的平均粒径为0.5‑3mm，且所述磷酸钙颗粒还具有相互贯通的孔结构，并且所述孔结构的平均孔径为50‑500μm。

【技术特征摘要】
1.一种磷酸钙颗粒，其特征在于，所述磷酸钙颗粒的平均粒径为0.5-3mm，且所述磷酸钙颗粒还具有相互贯通的孔结构，并且所述孔结构的平均孔径为50-500μm。2.如权利要求1所述的磷酸钙颗粒，其特征在于，所述磷酸钙颗粒的平均粒径为1-2mm；和/或所述磷酸钙颗粒的多分散系数为1.2-2.8。3.如权利要求1所述的磷酸钙颗粒，其特征在于，所述磷酸钙颗粒的孔隙率为40％-90％。4.一种制备磷酸钙颗粒的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(a)提供磷酸钙盐、表面活性剂和水的第一混合物；(b)剧烈搅拌所述第一混合物，得到第一混合溶液；(c)将所述第一混合溶液固化，得到固化体；和(d)分离所述固化体，得到所述的磷酸钙颗粒。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述第一混合物为磷酸钙盐和表面活性剂水溶液的...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹雪华，王萌，陈建国，岳述荣，
申请(专利权)人：上海瑞邦生物材料有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31