治疗性MOTS-C相关的肽制造技术

本文提供了肽和肽类似物以及治疗代谢疾病(例如肥胖、糖尿病)的方法、治疗癌症的方法、治疗肝病的方法和调节脂肪酸代谢的方法。

Therapeutic MOTS-C-related Peptides

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性MOTS-C相关的肽电子提交的引用材料的并入通过引用整体并入的是与本文同时提交的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表，并且如下所示：2017年9月21日创建的名称为“51155A_SeqListing.txt”的124,437字节ACII(文本)文件。
技术介绍
在美国20岁或以上的成年人中，2011-2014年期间超过三分之一的人肥胖(Ogden等人，PrevalenceofObesityAmongAdultsandYouth：UnitedStates，2011-2014)，NCHSDataBrief，No.219(2015年11月)。在此期间，美国(2-19岁)儿童肥胖的患病率为17％(Ogden，2015，同上)。肥胖是许多健康问题发展的风险因素，包括代谢综合征、胰岛素抗性、2型糖尿病、脂肪肝病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、中风、高血压、骨关节炎，生殖问题和癌症(NationalHeart,Lung,andBloodInstitutearticle：http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/obe/risks)。糖尿病是一种肥胖相关疾病，是2010年美国第7大致死原因。2012年，9.3％的美国人口(或2910万人)患有糖尿病，估计美国约有208000名儿童被诊断患有糖尿病。每年，美国有140万人被诊断患有糖尿病。糖尿病与几种并发症和合病症有关，包括低血糖、高血压、血脂异常症、心血管疾病、中风、失明、糖尿病视网膜病、肾病和截肢。根据美国糖尿病协会，2012年美国诊断糖尿病的总成本估计为2450亿美元(DiabetesCare36：1033-1046(2013年4月))。该成本凸显了糖尿病给美国社会带来的沉重负担。尽管在2000-2015年期间美国食品和药品管理局批准了超过35种药物，但仍然需要更好的肥胖和糖尿病治疗方法。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是肝脏中以甘油三酯(脂肪变性)形式过多脂肪累积的病症。NAFLD是美国最常见的慢性肝病形式，影响多达8000万人，特别是40多岁和50多岁的人。除肝脏相关的发病率和死亡率之外，越来越多的证据表明，NAFLD是一种多系统疾病，增加了2型糖尿病、心血管疾病和心脏病、癌症和慢性肾病的风险。虽然NAFLD患者中大多数死亡归因于心血管疾病，但美国多达1500万人也患有肝细胞损伤和炎症，这种情况称为NASH(非酒精性脂肪性肝炎)。NASH最常发生在中年和超重或肥胖的人群中，是美国肝硬化的主要原因之一，并且预计到2030年将成为最常见的肝移植指征。目前尚无批准用于治疗NASH的药物。
技术实现思路
本公开提供了肽和肽类似物及其在治疗与NASH、体重、血糖水平和脂肪量有关的疾病(例如代谢疾病，包括肥胖、脂肪肝病和糖尿病)的方法中的用途。在示例性实施方式中，本公开的肽包含式I的氨基酸序列或其药学上可接受的盐：X1-Q-E-X2-X3-Y-I-X4-Y-X5-R-X6(I)(SEQIDNO：1)其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW-，其中，X7不存在或者如果存在的话是具有非极性侧链或极性侧链的氨基酸；X2和X3各自独立地为具有非极性侧链或极性侧链的氨基酸；X4和X5各自独立地为具有非极性侧链的氨基酸；X6不存在或者如果存在的话是-KL-X8或-X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话是具有非极性侧链的氨基酸，并且X9是具有非极性侧链的氨基酸；条件是该肽不是：MRWQEMGYIFYPRKLR(SEQIDNO：2)；MRWQEMGYIFYFRKLR(SEQIDNO：316)；MGWQEMGYIFYPRKLR(SEQIDNO：317)；和/或MGYIFYPRKLR(SEQIDNO：318)。在一些示例性实施方式中，该肽包含如具体实施方式中所示的式II或式III的氨基酸序列。在示例性实施方式中，分离式I、式II和/或式III的肽。在示例性实施方式中，该肽包含选自以下的肽序列的修饰：MRWQEAGYIFYPRKLR(SEQIDNO：11)；MRWQEMGYIFYPR(dA)LR(SEQIDNO：149)；MRWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：208)；MRWQEMGYIFYPRNLR(SEQIDNO：213)；MRWQEMQYIFYPRALR(SEQIDNO：219)；RWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：248)；MRWQEMGYIFYPRALR(SEQIDNO：19)；MRWQEMGYIFYPRKLA(SEQIDNO：21)；MRWQEMGYIFYARKLR(SEQIDNO：17)；RWQEMGYIFYPRQLR(SEQIDNO：217)；MRWQEEGYIFYPRKLR(SEQIDNO：172)；MRWQEMGYIFYPRKL(SEQIDNO：45)；ERWQEAGYIAYPR(SEQIDNO：241)；RWQEMQYIFYPR(SEQIDNO：211)；和MRWQEMGYIFYPAKLR(SEQIDNO：18)；其中，所述修饰包含用另一种氨基酸或其药学上可接受的盐取代肽中的至少一个氨基酸，所述另一种氨基酸选自(i)具有D-构型的氨基酸，和(ii)非天然存在的氨基酸残基。在示例性实施方式中，将肽与赋形剂配制以提供药物组合物，该组合物可用于治疗患者的疾病或另一种医学病症。在示例性实施方式中，肽包含式I的氨基酸序列或其药学上可接受的盐，其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW-，其中，X7不存在或者如果存在的话则选自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C、(dC)、G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X2和X3各自独立地选自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C、(dC)、G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X4和X5各自独立地选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X6不存在或者如果存在的话是-KL-X8或-X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话则选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)，并且X9选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)。在示例性实施方式中，肽包含式I的氨基酸序列或其药学上可接受的盐，其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW-，其中，X7不存在或者如果存在的话是M或E；X2是M、A或E；X3是G、N或Q；X4是F或A；X5是P或A；X6不存在或者如果存在的话是-KL-X8或-X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话是R或A，并且X9选自K、A、(dA)、N和Q。在示例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含式I的氨基酸序列的肽；或其C‑末端酸或酰胺、或N‑乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐，X

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.28 US 62/401,1231.一种包含式I的氨基酸序列的肽；或其C-末端酸或酰胺、或N-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐，X1-QE-X2-X3-YI-X4-Y-X5-R-X6(I)(SEQIDNO：1)其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW，其中，X7不存在或者如果存在的话是具有非极性侧链或极性侧链的氨基酸；X2和X3各自独立地为具有非极性侧链或极性侧链的氨基酸；X4和X5各自独立地为具有非极性侧链的氨基酸；X6不存在或者如果存在的话是KL-X8或X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话是具有非极性侧链的氨基酸，并且X9是具有非极性侧链的氨基酸；其中，所述肽不是由SEQIDNO：2、42、77、78、316-318和328-349的氨基酸序列中的任一个组成的肽。2.根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW，其中，X7不存在或者如果存在的话则选自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C、(dC)、G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X2和X3各自独立地选自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C、(dC)、G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X4和X5各自独立地选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X6不存在或者如果存在的话是KL-X8或X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话则选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)，并且X9选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)。3.根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW，其中，X7不存在或者如果存在的话是M或E；X2是M、A或E；X3是G、N或Q；X4是F或A；X5是P或A；X6不存在或者如果存在的话是KL-X8或X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话是R或A，并且X9选自K、A、(dA)、N和Q。4.根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，所述肽选自由以下组成的组：MRWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：208)；MRWQEAGYIFYPRKLR(SEQIDNO：11)；MRWQEMGYIFYPR(dA)LR(SEQIDNO：149)；MRWQEMGYIFYPRNLR(SEQIDNO：213)；MRWQEMQYIFYPRALR(SEQIDNO：219)；RWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：248)；MRWQEMGYIFYPRALR(SEQIDNO：19)；MRWQEMGYIFYPRKLA(SEQIDNO：21)；MRWQEMGYIFYARKLR(SEQIDNO：17)；RWQEMGYIFYPRQLR(SEQIDNO：217)；MRWQEEGYIFYPRKLR(SEQIDNO：172)；MRWQEMGYIFYPRKL(SEQIDNO：45)；ERWQEAGYIAYPR(SEQIDNO：241)；RWQEMQYIFYPR(SEQIDNO：211)；MRWQEMGYIFYPAKLR(SEQIDNO：18)。5.一种包含式I的氨基酸序列的分离肽；或其药学上可接受的盐，X1-QE-X2-X3-YI-X4-Y-X5-R-X6(I)其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW，其中，X7不存在或者如果存在的话是具有非极性侧链或极性侧链的氨基酸；X2和X3各自独立地为具有非极性侧链或极性侧链的氨基酸；X4和X5各自独立地为具有非极性侧链的氨基酸；X6不存在或者如果存在的话是KL-X8或X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话是具有非极性侧链的氨基酸，并且X9是具有非极性侧链的氨基酸；其中，所述肽不是由SEQIDNO：2、42、77、78、316-318和328-349的氨基酸序列中的任一个组成的肽。6.根据权利要求5所述的分离肽或其药学上可接受的盐，其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW，其中，X7不存在或者如果存在的话则选自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C以及(dC)、G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X2和X3各自独立地选自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C以及(dC)、G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X4和X5各自独立地选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)；X6不存在或者如果存在的话是KL-X8或X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话则选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)，并且X9选自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P(dP)、M和(dM)。7.根据权利要求5所述的分离肽或其药学上可接受的盐，其中，X1不存在或者如果存在的话是X7-RW，其中，X7不存在或者如果存在的话是M或E；X2是M、A或E；X3是G、N或Q；X4是F或A；X5是P或A；X6不存在或者如果存在的话是KL-X8或X9-LR，其中，X8不存在或者如果存在的话是R或A，并且X9选自K、A、(dA)、N和Q。8.根据权利要求5所述的分离肽或其药学上可接受的盐，所述分离肽选自：MRWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：208)；MRWQEAGYIFYPRKLR(SEQIDNO：11)；MRWQEMGYIFYPR(dA)LR(SEQIDNO：149)；MRWQEMGYIFYPRNLR(SEQIDNO：213)；MRWQEMQYIFYPRALR(SEQIDNO：219)；RWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：248)；MRWQEMGYIFYPRALR(SEQIDNO：19)；MRWQEMGYIFYPRKLA(SEQIDNO：21)；MRWQEMGYIFYARKLR(SEQIDNO：17)；RWQEMGYIFYPRQLR(SEQIDNO：217)；MRWQEEGYIFYPRKLR(SEQIDNO：172)；MRWQEMGYIFYPRKL(SEQIDNO：45)；ERWQEAGYIAYPR(SEQIDNO：241)；RWQEMQYIFYPR(SEQIDNO：211)；MRWQEMGYIFYPAKLR(SEQIDNO：18)。9.一种包含选自以下肽的修饰肽；或其药学上可接受的盐：MRWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：208)；MRWQEAGYIFYPRKLR(SEQIDNO：11)；MRWQEMGYIFYPR(dA)LR(SEQIDNO：149)；MRWQEMGYIFYPRNLR(SEQIDNO：213)；MRWQEMQYIFYPRALR(SEQIDNO：219)；RWQEMNYIFYPR(SEQIDNO：248)；MRWQEMGYIFYPRALR(SEQIDNO：19)；MRWQEMGYIFYPRKLA(SEQIDNO：21)；MRWQEMGYIFYARKLR(SEQIDNO：17)；RWQEMGYIFYPRQLR(SEQIDNO：217)；MRWQEEGYIFYPRKLR(SEQIDNO：172)；MRWQEMGYIFYPRKL(SEQIDNO：45)；ERWQEAGYIAYPR(SEQIDNO：241)；RWQEMQYIFYPR(SEQIDNO：211)；MRWQEMGYIFYPAKLR(SEQIDNO：18)；其中，所述肽包含用选自以下的至少一个氨基酸进行的取代：(i)具有D-构型的氨基酸，和(ii)非天然存在的氨基酸残基。10.根据权利要求1-9中任一项所述的肽，其还包含持续时间增强部分，任选地用代谢可切割的接头将所述肽偶联至所述持续时间增强部分。11.一种肽或肽类似物，其包含：(a)RWQE(SEQIDNO：294)、(b)YIFY(SEQIDNO：295)、或(c)RWQE(SEQIDNO：294)和YIFY(SEQIDNO：295)两者，其中，所述肽或肽类似物的长度为8至20个氨基酸，其中，所述肽或肽类似物(i)在37摄氏度下在鼠血浆中呈现至少10％的稳定性达60分钟，(ii)降低人原代脂肪细胞中的游离脂肪酸水平，(iii)或者(i)和(ii)两者。12.根据权利要求11所述的肽或肽类似物，其包含(a)和(b)，其中，所述肽或肽类似物的部分(a)是部分(b)的N-末端，其具有0-10个插入氨基酸。13.根据权利要求12所述的肽或肽类似物，其中，所述肽或肽类似物的部分(a)是部分(b)的N-末端，其具有1、2或3个插入氨基酸。14.根据权利要求11-13中任一项所述的肽或肽类似物，其中，所述肽或肽类似物包含紧邻SEQIDNO：294的Arg的N-末端或紧邻SEQIDNO：294的Glu的C-末端的Met。15.根据权利要求14所述的肽或肽类似物，其包含MRWQE(SEQIDNO：350)、RWQEM(SEQIDNO：351)或MRWQEM(SEQIDNO：352)。16.根据权利要求11-15中任一项所述的肽或肽类似物，其包含紧邻SEQIDNO：295的第一个氨基酸的N-末端的Gly、紧邻SEQIDNO：295的最后一个氨基酸的C-末端的Pro，或包含GYIFYP(SEQIDNO：353)。17.根据权利要求11-16中任一项所述的肽或肽类似物，其包含YIFYPR(SEQIDNO：296)、YIFYPRK(SEQIDNO：297)、YIFYPRKL(SEQIDNO：298)或YIFYPRKLR(SEQIDNO：299)。18.根据权利要求11-17中任一项所述的肽或肽类似物，其包含：(A)RWQE(SEQIDNO：294)的氨基酸序列，和(B)具有一个氨基酸取代的YIFY(SEQIDNO：295)的氨基酸序列。19.根据权利要求18所述的肽或肽类似物，其中，所述具有一个氨基酸取代的YIFY(SEQIDNO：295)的氨基酸序列包含XIFY(SEQIDNO：300)、YXFY(SEQIDNO：301)、YIXY(SEQIDNO：302)或YIFX(SEQIDNO：303)，其中，X是任何氨基酸。20.根据权利要求19所述的肽或肽类似物，其中，SEQIDNO：300-303中任一个的X是小脂肪族氨基酸或酸性氨基酸。21.根据权利要求19或20所述的肽或肽类似物，其中，SEQIDNO：300-303中任一个的X选自由以下组成的组：Ala、Gly、(dA)和Glu。22.根据权利要求11-21中任一项所述的肽或肽类似物，其包含：(A)RWQE(SEQIDNO：294)的氨基酸序列，和(B)具有两个氨基酸修饰的YIFY(SEQIDNO：295)的氨基酸序列。23.根据权利要求22所述的肽或肽类似物，其包含：(A)RWQE(SEQIDNO：294)的氨基酸序列，和(B)具有两个氨基酸取代的YIFY(SEQIDNO：295)的氨基酸序列。24.根据权利要求23所述的肽或肽类似物，其包含RWQE(SEQIDNO：294)和YIAE(SEQIDNO：308)或EIFE(SEQIDNO：309)的氨基酸序列。25.根据权利要求11-24中任一项所述的肽或肽类似物，其包含RWQE(SEQIDNO：294)和YI或YIF的氨基酸序列。26.根据前述权利要求中任一项所述的肽或肽类似物，其包含：(A)YIFY(SEQIDNO：295)的氨基酸序列，和(B)具有一个氨基酸取代的RWQE(SEQIDNO：294)的氨基酸序列。27.根据权利要求26所述的肽或肽类似物，包含所述具有一个氨基酸取代的RWQE(SEQIDNO：294)的氨基酸序列包含XWQE(SEQIDNO：304)、RXQE(SEQIDNO：305)、RWXE(SEQIDNO：306)、或RWQX(SEQIDNO：307)，其中，X是任何氨基酸。28.根据权利要求26所述的肽或肽类似物，其中，X是脂肪族氨基酸或带电荷的氨基酸。29.根据权利要求27所述的肽或肽类似物，其中，当所述肽或肽类似物包含XWQE(SEQIDNO：304)时，X选自由以下组成的组：Ala、Gly、Asp、Lys、Aib、(dA)、Glu。30.根据权利要求27所述的肽或肽类似物，其中，当所述肽或肽类似物包含RXQE(SEQIDNO：305)时，X选自由以下组成的组：Ala、Gly、(dA)、Glu。31.根据权利要求27所述的肽或肽类似物，其中，当所述肽或肽类似物包含RWXE(SEQIDNO：306)时，X选自由以下组成的组：Gln、Ala、Glu、Gly、Asn、(dA)。32.根据权利要求27所述的肽或肽类似物，其中，当所述肽或肽类似物包含RWQX(SEQIDNO：307)时，X选自由以下组成的组：Glu、Ala、Gly、Asp、(dA)。33.根据权利要求14-32中任一项所述的肽或肽类似物，其中，所述肽或肽类似物的部分(A)是部分(B)的N-末端，其具有0-10个插入氨基酸。34.根据权利要求33所述的肽或肽类似物，其中，所述肽或肽类似物的部分(A)是部分(B)的N-末端，其具有1、2或3个插入氨基酸。35.根据权利要求11-34中任一项所述的肽或肽类似物，其包含RWQEX1X2YIFY(SEQIDNO：319)的氨基酸序列，其中，X1和X2各自独立地为任何氨基酸。36.根据权利要求35所述的肽或肽类似物，其中，X1选自由以下组成的组：Met、Ala、Nle、Gly、(dA)、Glu、Cys及其等同物。37.根据权利要求36所述的肽或肽类似物，其中，X1选自由以下组成的组：Met、Ala、Nle、Gly、(dA)、Glu和Cys。38.根据权利要求35-37中任一项所述的肽或肽类似物，其中，X2选自由以下组成的组：Asn、Gln、Gly、(dA)、Glu及其等同物。39.根据权利要求35所述的肽或肽类似物，其中，X2选自由以下组成的组：Asn、Gln、Gly、(dA)和Glu。40.根据权利要求35-39中任一项所述的肽或肽类似物，其中，X1X2是Met-Asn、Met-Gln、Ala-Gly、Met-Ala、Nle-Gly、Gly-Gly、Met-(dA)、(dA)-Gly、Glu-Gly、Met-Glu、Cys-Gly、Glu-Asn或Glu-Gln。41.根据权利要求11-41中任一项所述的肽或肽类似物，其包含RWQEX1X2X3IFY(SEQIDNO：320)、RWQEX1X2YX3FY(SEQIDNO：321)、RWQEX1X2YIX3Y(SEQIDNO：322)或RWQEX1X2YIFX3(SEQIDNO：323)的氨基酸序列，其中，X1、X2或X3各自独立地是任何氨基酸。42.根据权利要求42所述的肽或肽类似物，其中，X1选自由以下组成的组：Met、Ala、Nle、Gly、(dA)、Glu、Cys及其等同物。43.根据权利要求42所述的肽或肽类似物，其中，X1选自由以下组成的组：Met、Ala、Nle、Gly、(dA)、Glu和Cys。44.根据权利要求41-43中任一项所述的肽或肽类似物，其中，X2选自由以下组成的组：Asn、Gln、Gly...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·C·坎迪，K·K·格林茨塔弗，R·玛格南，W·罗，姚永妗，颜亮祯，
申请(专利权)人：科巴公司，
类型：发明
国别省市：美国,US