电化学阻抗谱（EIS）在连续葡萄糖监测中的使用制造技术

电化学阻抗谱(EIS)与连续葡萄糖监测器和连续葡萄糖监测(CGM)联合使用以实现体内传感器校准、总(传感器)故障分析以及智能传感器诊断和故障检测。定义了一种等效电路模型，并且各电路元件被用于表征传感器行为。

Application of electrochemical impedance spectroscopy (EIS) in continuous glucose monitoring

【技术实现步骤摘要】
电化学阻抗谱(EIS)在连续葡萄糖监测中的使用本申请是申请号为201480075588.5、申请日为2014年11月26日、专利技术名称为“电化学阻抗谱(EIS)在连续葡萄糖监测中的使用”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请信息本申请要求2013年12月16日提交的61/916,637号美国临时申请的权益，在此通过引用并入其全部内容。
本专利技术的实施方式总体上涉及联合使用连续葡萄糖监测器和电化学阻抗谱(EIS)进行连续葡萄糖监测(CGM)的方法和系统，更具体而言，涉及EIS在体内传感器校准、总(传感器)故障分析以及智能传感器诊断和故障检测中的使用，也涉及用于针对单电极传感器和多电极(冗余)传感器实施所述EIS应用的专用集成电路(ApplicationSpecificIntegratedCircuits，ASICs)。
技术介绍
受治者和医疗人员希望监测在受治者体内的生理状况的读数。举例而言，受治者希望连续监测其体内的血糖水平。现在，患者能够使用血糖测量装置(即，葡萄糖仪)测量其血糖(bloodglucose，BG)，例如测量试纸、连续葡萄糖测量系统(或连续血糖监测器)或医院用hemacue。BG测量装置使用各种方法测量患者的BG水平，例如，使用患者的血液样本、与体液接触的传感器、光学传感器、酶传感器或荧光传感器进行测量。当BG测量装置产生了BG测量结果，在所述BG测量装置上显示所述测量结果。目前的连续葡萄糖测量系统包括皮下(或短期)传感器和可植入(或长期)传感器。对于短期传感器和长期传感器中的每一者，为了使所述连续葡萄糖传感器稳定和提供精确读数，患者不得不等待一定时间。在多数连续葡萄糖传感器中，在使用任何葡萄糖测量结果之前，为了使所述连续葡萄糖传感器稳定，受治者必须等待三个小时。这对患者而言不方便并且在一些情况下可能导致患者无法使用连续葡萄糖测量系统。而且，当葡萄糖传感器第一次被插入患者皮肤或皮下层时，葡萄糖传感器运行不稳定。来自传感器的表示患者葡萄糖水平的电子读数在宽的读数范围内变化。在过去，传感器稳定常常花费数个小时。在1999年12月19日提交的申请序列号为09/465,715且于2004年10月26日授予Mann等人的美国专利第6,809,653号(“653专利”)(已转让给MedtronicMinimed公司)中详细说明了用于传感器稳定的技术，在此通过引用并入该美国专利的内容。在所述653专利中，用于传感器稳定的初始化过程可以减少至大约1个小时。可以施加1至2分钟的高电压(例如，1.0-1.2伏特)以使传感器稳定，然后，对于初始化过程的剩余时间(例如，58分钟左右)，施加低电压(例如，在0.5-0.6伏特之间)。这样，即使采用该过程，传感器稳定仍需要大量时间。在使用传感器的电极之前，还期望使传感器的电极被充分“润湿”或水合(hydrated)。如果传感器的电极未充分水合，结果可能是患者生理状况的不准确读数。现有血糖传感器的使用者被教导不要立即为传感器上电。如果太早使用，现有的血糖传感器不会以最佳的或有效的方式运行。没有自动化过程或测量技术用于确定何时为传感器通电。这种手工处理不方便并且为可能忘记使用或打开电源的患者带来太多责任。除了在传感器寿命的初始阶段期间的稳定和润湿问题之外，在传感器寿命期间可能存在另外的问题。例如，所有传感器预先设置有规定的工作寿命。例如，在当今市场上的现有短期传感器中，传感器通常是3到5天有效。尽管在传感器的预设工作寿命之后传感器可以继续运行并传递信号，但是在传感器的预设工作寿命结束之后，传感器读数最终变得不一致并且由此变得不可靠。每个单独的传感器的准确的传感器寿命因传感器的不同而不同，但是所有传感器都已经被核准为至少具有传感器的预设工作寿命。因此，制造商已经要求传感器的使用者在预设工作寿命结束之后更换传感器。尽管连续葡萄糖测量系统能监测自传感器被插入以后的时长并指示传感器的工作寿命的结束以通知使用者更换传感器，但是其不具有足够的保障措施来防止传感器使用超过工作寿命。尽管一旦达到传感器的工作寿命，特征监测器能简单地停止运行，但患者可以通过简单地断开和重新连接同一个传感器来绕开这些保障措施。因此，在所述系统中存在使用者能够保持传感器激活长于建议的时间的漏洞，并且因此折损了葡萄糖监测器返回的血糖值的精确度。而且，在传感器的寿命期间，传感器经常吸收污染物，例如多肽类和小的蛋白质分子。这些污染物会减少电极表面积或分析物和/或反应副产物的扩散通道，从而降低传感器精确度。在传感器运行中，确定这些污染物何时影响传感器信号以及如何补救这种状况是非常重要的。连续葡萄糖监测(CGM)领域的当前状况很大程度上是辅助的(adjunctive)，意味着由CGM装置(包括：例如，可植入传感器或皮下传感器)提供的读数不能在没有参考值的情况下用于进行临床决策。而所述参考值必须使用例如BG仪通过手指穿刺获得。因为可以从传感器/感测部件获得的信息量有限，所以需要所述参考值。具体而言，目前由感测部件提供的用于处理的仅有的部分信息为原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和对电压(countervoltage)。因此，在分析期间，如果原始传感器信号出现异常(例如，如果信号正在减小)，唯一能区分传感器故障和使用者/患者体内的生理变化(即，体内葡萄糖水平的改变)的方式是通过手指穿刺获取参考葡萄糖值。众所周知，所述参考手指穿刺还用于校准传感器。本领域已经在探索多种方法来消除校准和评价传感器健康所需的手指穿刺，或者至少最小化手指穿刺的次数。然而，考虑到众多的传感器故障模式的数量和复杂性水平，还未发现满意的解决方案。至多，研发了基于Isig的直接评价或两个Isig的比较的诊断方法。在任一种情形下，因为Isig跟随体内的葡萄糖水平，根据定义，其并不独立于分析物。因此，通过其自身，Isig并不是用于传感器诊断的可靠的信息源，也不是连续传感器性能的可靠预测值。本领域迄今为止存在的另一种限制是如下传感器电子元件的缺乏，所述传感器电子元件，在管理传感器电源的同时，不仅能够运行传感器，还能执行实时传感器和电极诊断，以及对于冗余电极也执行实时传感器和电极诊断。诚然，电极冗余的概念已经存在相当一段时间。但是，直到现在，在下述方面几乎没有成功：使用电极冗余不仅用于一次获取一个以上读数，还用于评价冗余电极的相对健康、传感器的整体可靠性以及(如果有的话)校准参考值所需的频率。此外，即使使用冗余检测电极，其数目通常被限制为两个。同样，部分原因在于缺乏实时运行、评价和管理大量独立工作电极(例如，多达5个或更多)的先进电子元件。然而，如下的另外的原因已经成为限制性观点：冗余电极用于获得“独立的”传感器信号，并且为了这个目的，两个冗余电极已足够了。正如所指出的，尽管这是使用冗余电极的一个功能，但这不是唯一功能。本领域还通过研发各种各样的电路模型以探索用于提供自校准传感器以及用于执行传感器诊断法的更精确且可靠的手段。在所述模型中，通常试图使电路元件与可以用于智能诊断、总故障分析和实时自校准的参数相关联。然而，大多数这样的模型至今为止仅取得了有限的成功。
技术实现思路
根据本专利技术的一种实施方式，一种用于传感器(所述传感器具有传感电子元件、微控制器和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于传感器的实时自校准的方法，所述传感器包括传感电子元件、微控制器和至少一个工作电极，所述方法包括：对于所述至少一个工作电极，通过所述微控制器执行电化学阻抗谱EIS程序以获得所述至少一个工作电极的至少一个基于阻抗的参数的值；对于所述工作电极，通过所述微控制器定期地重复所述EIS程序以获得所述至少一个基于阻抗的参数的另外的值；通过所述微控制器，基于所述至少一个基于阻抗的参数的上述获得的值和上述获得的另外的值，计算至少一个基于EIS的参数的值；监测所述至少一个基于EIS的参数的计算出的值的变化；以及通过所述微控制器，基于所述计算出的值的变化，调整所述传感器的校准因子。

【技术特征摘要】
2013.12.16 US 61/916,637;2014.08.22 US 14/466,126;1.一种用于传感器的实时自校准的方法，所述传感器包括传感电子元件、微控制器和至少一个工作电极，所述方法包括：对于所述至少一个工作电极，通过所述微控制器执行电化学阻抗谱EIS程序以获得所述至少一个工作电极的至少一个基于阻抗的参数的值；对于所述工作电极，通过所述微控制器定期地重复所述EIS程序以获得所述至少一个基于阻抗的参数的另外的值；通过所述微控制器，基于所述至少一个基于阻抗的参数的上述获得的值和上述获得的另外的值，计算至少一个基于EIS的参数的值；监测所述至少一个基于EIS的参数的计算出的值的变化；以及通过所述微控制器，基于所述计算出的值的变化，调整所述传感器的校准因子。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个基于阻抗的参数是实阻抗。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个基于EIS的参数是膜电阻。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个基于EIS的参数是膜电容。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述传感电子元件包括存储器，并且，所述方法进一步包括：将所述获得的值、所述获得的另外的值以及所述计算出的值存储于所述存储器中。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述校准因子被定义为BG/Isig，其中，BG是血糖，Isig是通过所述工作电极测得的电流。7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：基于所述工作电极的实阻抗相对于虚阻抗的Nyquist曲线检测所述计算出的值的变化。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述Nyquist曲线具有拐点；其中，所述至少一个基于EIS的参数包括膜电阻；以及，其中，对于各个所述EIS程序，通过所述拐点处的实阻抗的幅度估算所述膜电阻的计算出的值。9.根据权利要求8所述的方法，其中，在频率范围内执行各个所述EIS程序。10.根据权利要求9所述的方法，所述Nyquist曲线随时间从左向右的位移表示所述膜电阻的计算出的值增大。11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述基于EIS的参数是膜电阻；以及，其中，通过测量所述Nyquist曲线的位移估算所述计算出的值的变化。12.根据权利要求7所述的方法，其中，所述至少一个基于EIS的参数包括膜电容；以及，其中，在所述Nyquist曲线的较高频率区域的半圆的呈现表示所述膜电容的计算出的值增大。13.根据权利要求12所述的方法，其中，通过追踪频率范围内的所述半圆的峰值估算所述膜电容的值。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述频率范围在1kHz和8kHz之间。15.一种对具有至少一个工作电极的皮下或植入的传感器执行诊断的方法，包括：定义矢量，所述矢量包含与一个或多于一个基于电化学阻抗谱EIS的参数相关的值以及与一个或多于一个非基于EIS的参数相关的值；针对每一个所述基于EIS的参数和每一个所述非基于EIS的参数，定义相应的阈值；执行第一EIS程序以产生与一个或多于一个基于EIS的参数相关的值的第一组数据；在预定时间间隔之后，执行第二EIS程序以产生与一个或多于一个基于EIS的参数相关的值的第二组数据；用所述第一组数据和第二组数据更新所述矢量；以及监测矢量值以确定所述传感器是否损失灵敏度。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述一个或多于一个基于EIS的参数包括膜电阻(Rmem)、膜电容(Cmem)和双层电容(Cdl)中的至少一者。17.根据权利要求15所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚·瓦尔萨乌斯基，于非，迈克尔·E·米勒，布拉德利·C·良，杨宁，
申请(专利权)人：美敦力迷你迈德公司，
类型：发明
国别省市：美国,US