用于治疗寄生虫病的组合物及其方法技术

本发明专利技术公开内容涉及用于治疗寄生虫病的药物组合物，其包含吡喹酮或者其类似物和从五味子(Schisandra chinensis)中分离的提取物。所述的寄生虫病易于用吡喹酮治疗。本发明专利技术还公开了向受试者施用有效量的吡喹酮和有效量的五味子提取物来治疗受试者的寄生虫病的方法。本发明专利技术还进一步公开了提高吡喹酮或其他CYP酶底物的生物稳定性的方法。

Compositions and methods for the treatment of parasitic diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗寄生虫病的组合物及其方法相关专利申请引用信息本申请要求依据35U.S.C§119(e)于2016年9月27日提交的美国临时专利申请62/400,304的优先权，其内容通过引用方式全部并入本申请。
本专利技术公开涉及一种组合物，其包含吡喹酮(例如S-吡喹酮或R-吡喹酮)或其类似物和最初从五味子(Schisandrachinensis)中分离的提取物或化合物的组合。本文还公开了预防和治疗寄生虫病的方法。本文进一步公开了提高吡喹酮或细胞色素P450酶其他底物的生物稳定性的方法。
技术介绍
血吸虫病是热带地区最普通的寄生虫病之一，主要发现于发展中国家，例如非洲、亚洲、加勒比和南美的一些国家。目前，全世界约2亿人感染了血吸虫病，其中大多数受感染人口生活在缺乏必要医疗基础设施来对抗这种疾病的国家。这些国家由于缺乏财政资源，在实施大规模预防措施以减少血吸虫病传播方面面临更多挑战。血吸虫(Schistosoma)属的血吸虫是血吸虫病的主要原因。一旦传播到宿主，寄生虫可以在血管，肠道和肝脏中产卵并沉积大量的卵。卵在宿主体内中的沉积可导致严重的健康问题，例如病变、纤维化、门静脉血压高和尿血等。此外，血吸虫病可能引起免疫紊乱。在过去的几十年中，数个化合物被用来治疗血吸虫病。其中，吡喹酮(“PZQ”)，作为R和S对映体的外消旋混合物，是这种疾病最流行并且几乎唯一的治疗方法。尽管使用PZQ进行治疗具有无可否认的安全性和有效性，但由于其溶解性差，因此需要极高的剂量才能在靶器官处到达必要的浓度。此外，PZQ的苦味在施药过程中经常引起恶心和呕吐。因此，需要一种更有效的药物或者药物组合物用来治疗血吸虫病或其他寄生虫病。
技术实现思路
R-PZQ，具有R构型的PZQ的对映体之一，对血吸虫的治疗效果更高，苦味低于S-PZQ。Meisteretal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,58(9),5466-72(2014)；Meyeretal.,PLoS.Negl.Trop.Dis.,3(1):e357(2009)。但是尽管R-PZQ有更高的治疗效果和更低的毒性，由于受试者体内酶，例如CYP3A4，的降解或代谢，R-PZQ治疗仍然受到化合物生物利用度低和生物稳定性低的限制。五味子提取物是CYP3A4或其他靶向R-PZQ的酶的有效底物，可作为CYP3A4和其他酶的潜在竞争性抑制剂。为了提高PZQ和/或R-PZQ的生物利用度、溶解度和毒性特征，申请人证明，五味子(Schisandrachinensis)提取物可以出乎意料地提高PZQ和/或R-PZQ在受试者中的生物利用度、生物稳定性和治疗效果。因此，本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防受试者寄生虫病的药物组合物，其包含PZQ和/或R-PZQ以及最初从五味子(Schisandrachinensis)中分离的提取物或化合物。在一实施方案中，五味子(Schisandrachinensis)提取物包含最初从五味子(Schisandrachinensis)中分离的化合物。在另一实施方案中，从五味子(Schisandrachinensis)中分离出的化合物包括五味子素A(SchisandrinA)、五味子素B(SchisandrinB)、五味子素C(SchisandrinC)、五味子醇A(SchisandrolA)、五味子醇B(SchisandrolB)、五味子酯A(Schisantherin)或其组合。在一方面，所述寄生虫病易于用PZQ和/或R-PZQ治疗。在另一实施方案中，所述寄生虫病是血吸虫病。在一实施方案中，PZQ包括R-PZQ和S-PZQ。在一实施方案中，R-PZQ包含R-PZQ化合物或其衍生物或其类似物。在另一实施方案中，PZQ和/或R-PZQ为每千克受试者质量约1至约200之间、约200至约400之间、约400至约600之间、约600至约800之间、或约800至约1000mg的PZQ和/或R-PZQ。在另一实施方案中，PZQ和/或R-PZQ为每千克受试者质量至少约50mg。在一方面，在所述药物组合物中，所述五味子(Schisandrachinensis)提取物为每千克受试者质量约1至约200之间、约200至约400之间、约400至约600之间、约600至约800之间或者约800至约1000mg之间的五味子(Schisandrachinensis)提取物。在另一方面，所述药物组合物是口服悬浮液、片剂、喷雾剂、胶囊、洗剂、凝胶或泡沫的形式。在另一实施方案中，在所述药物组合物中，PZQ(或R-PZQ)和五味子(Schisandrachinensis)提取物的质量比至少为1:100、1:10、1:5、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、5:1、10:1或者100:1。在另一实施方案中，PZQ(或R-PZQ)与五味子提取物的质量比为1:1或2:1。在一方面，所述药物组合物还包含粘合剂、调味剂、润滑剂、流动剂、崩解剂、延迟剂和它们的组合。在另一方面，所述药物组合物还包含抗菌成分、抗真菌成分、抗寄生虫成分或其组合。在一实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体。在一方面，用所述药物组合物治疗的受试者是哺乳动物。在一实施方案中，所述受试者是人。本
技术实现思路
还提供了治疗和/或预防受试者的寄生虫病的方法，其包括向受试者施用有效量的PZQ(或R-PZQ)和有效量的五味子(Schisandrachinensis)提取物。在一实施方案中，所述五味子(Schisandrachinensis)提取物包含从五味子中分离的化合物。在另一实施方案中，所述从五味子(Schisandrachinensis)中分离的化合物包括五味子素A、五味子素B、五味子素C、五味子醇A、五味子醇B和/或五味子酯A。在一方面，通过所述方法治疗的寄生虫病易于用PZQ(或R-PZQ)治疗。在一实施方案中，所述寄生虫病是血吸虫病。在一实施方案中，所述方法使用的R-PZQ包括R-PZQ或其衍生物或其类似物。在另一实施方案中，PZQ(或R-PZQ)为每千克受试者质量约1至约200之间、约200至约400之间、约400至约600之间、约600至约800之间、约800至约1000之间。在另一实施方案中，PZQ(或R-PZQ)为每千克受试者质量至少约50mg。在一方面，在所述药物组合物中，所述五味子提取物为每千克受试者约1至约200之间、约200至约400之间、约400至约600之间、约600至约800之间或者约800至约1000之间。在一方面，所述方法还包括施用包含抗菌成分、抗真菌成分、抗寄生虫成分或药物或其组合的组合物。附图说明图1为Rac-PZQ和R-PZQ的化学结构。图2为五味子素A、五味子素B、五味子素C、五味子醇A、五味子醇B和五味子酯A的化学结构。图3显示了为分别施用和不施用五味子素A(schisandrinA)的大鼠R-PZQ施药后的全血浓度。详细说明在阅读本说明书后，如何在各种替代实施方案和替代应用中实现本专利技术对于本领域技术人员来说是显而易见的。然而，本文并未描述本专利技术的所有实施方案。应当理解，这里给出的实施方案仅作为示例而非限制性实现。因此，各种替代实施方案的详细描述不应当被理解为限制本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗寄生虫病的药物组合物，其包含吡啶酮(“PZQ”)和五味子(Schisandra chinensis)提取物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.27 US 62/400,3041.一种用于治疗寄生虫病的药物组合物，其包含吡啶酮(“PZQ”)和五味子(Schisandrachinensis)提取物。2.如权利要求1所述的药物组合物，所述五味子提取物包括五味子素A、五味子素B、五味子素C、五味子醇A、五味子醇B、五味子酯A，或其组合。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述PZQ包含R-PZQ或S-PZQ。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中R-PZQ包含R-PZQ化合物或其衍生物或类似物。5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物根据每千克待施用药物组合物的受试者质量包含1mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约20mg至约250mg、约30mg至约200mg和约40mg至约100mg的PZQ。6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物根据每千克待施用药物组合物的受试者质量包含1mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约20mg至约250mg、约30mg至约200mg和约40mg至约100mg的R-PZQ。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物根据每千克受试者质量包含约40至100mg的R-PZQ。8.如权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中所述五味子提取物为每千克受试者质量至少0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、50mg/kg、70mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg、2000mg/kg或5000mg/kg。9.如权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含五味子素A，其根据每千克受试者质量为至少0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、50mg/kg、70mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg、2000mg/kg或5000mg/kg。10.如权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含的五味子素A，其根据每千克受试者质量为至少200mg/kg。11.如权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其中所述PZQ和所述五味子提取物的质量比为至少1:10000、1:1000、1:100、1:10、1:5、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、5:1、10:1、100:1、1000:1或10000:1。12.如权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其中所述质量比为至少1:3、1:5、1:10或1:100。13.如权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其中所述寄生虫病包括包虫病、囊尾蚴病、血吸虫病，支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病或其组合。14.如权利要求1-13任一项所述的药物组合物，其中所述寄生虫病为血吸虫病。15.如权利要求1-14任一项所述的药物组合物，其进一步包含一抗菌成分、一抗真菌成分、一抗寄生虫成分或其组合。16.如权利要求1-15任一项所述的药物组合物，其进一步包含一细胞色素P450(CYP)酶的抑制剂。17.如如权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其进一步包含药学上接受的载体。18.根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是口服悬悬液、片剂、喷雾剂、胶囊、洗剂、凝胶或泡沫的形式。19.如权利要求1-18任一项所述的药物组合物，其进一步包含一粘合剂、一调味剂、一润滑剂、一流动剂、一崩解剂、一延迟剂或其组合。20.一种治疗受试者寄生虫病的方法，其包含对受试者施用有效量的PZQ和有效量的五味子提取物。21.如权利要求20所述的方法，其中所述PZQ包括R-PZQ或S-PZQ。22.如权利要求21所述的方法，其中所述R-PZQ包括R-PZQ化合物或其衍生物或其类似物。23.如权利要求20-22任一项所述的方法，其中所述五味子提取物包括五味子素A、五味子素B、五味子素C、五味子醇A、五味子醇B、五味子酯A，或其组合。24.如权利要求20-23任一项所述的方法，其中所述寄生虫病易于被PZQ治疗。25.如权利要求20-24任一项所述的方法，其中所述寄生虫病易于被R-PZQ治疗。26.如权利要求20-25任一项所述的方法，其中所述寄生虫病包括包虫病、囊尾蚴病、血吸虫病，支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病，或其组合。27.如权利要求20-26任一项所述的方法，其中所述寄生虫病是由绦虫引起的肠胃道感染，所述绦虫包括犬绦虫(Dipylidiumcaninum)或带状囊虫(Taeniataeniaeformis)。28.如权利要求20-27任一项所述的方法，其中所述寄生虫病是血吸虫病。29.如权利要求20-28任一项所述的方法，其中所述PZQ以约1mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约20mg至约250mg、约30mg至约200mg和约40mg至约100mg每千克受试者质量的剂量施用。30.如权利要求21-29任一项所述的方法，其中所述R-PZQ以约1mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约20mg至约250mg、约30mg至约200mg和约40mg至约100mg每千克受试者质量的剂量施用。31.如权利要求30所述的方法，其中所述R-PZQ以约40至约100mg每千...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉山，苗得足，侯书杰，黄京山，刘凯，
申请(专利权)人：瑞阳公司，
类型：发明
国别省市：美国,US