普利多匹定用于治疗肌张力障碍的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者周期性地施用药物组合物，该药物组合物包含有效治疗受试者的量的普利多匹定。

Use of pridopidine in the treatment of dystonia

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普利多匹定用于治疗肌张力障碍的用途相关申请本申请要求2016年9月15日提交的美国临时申请第62/395,319号和2016年8月24日提交的美国临时申请第62/379,175号的权益，这些申请中的每一个的内容特此通过引用以其整体并入。贯穿本申请，各个出版物通过第一作者和出版年份提及。这些出版物的完整引用在紧接权利要求之前的参考文献部分中呈现。参考文献部分中提及的出版物的公开内容特此通过引用以其整体并入到本申请中，以便更充分地描述在本文描述的本专利技术之日时的现有技术。专利技术背景肌张力障碍肌张力障碍是一种运动障碍，其特征在于主动肌和对抗肌的持续或间歇性肌肉收缩，导致异常的、经常重复的运动、姿势或两者。肌张力障碍运动是有典型模式的、扭曲的，并且可以是震颤的。肌张力障碍通常由自主行为引发或恶化，并且与过剩肌肉活化有关。肌张力障碍沿两个轴线被分类：临床特征以及病因学，临床特征包括发作年龄、身体分布、时间模式和相关特征(另外的运动障碍或神经特征)，病因学包括神经系统病理学和遗传(Albanese2013a)。肌张力障碍是一种动态状况，其严重程度经常变化，取决于呈现的姿势和所涉及的身体区域的自主活动。症状可以进展到相邻的肌肉，并且根据肌张力障碍的类型和位置而变化。患有肌张力障碍的患者可能经历肌肉痉挛、抽筋、疼痛、受损的视觉(眼睑闭合)、咀嚼、言语或吞咽、失去协调以及异常的姿势/步态。肌张力障碍的这一特征对开发具有可接受的临床度量(clinimetric)特性的评定量表提出挑战。(Albanese2013a)。肌张力障碍的临床特征包括：发作年龄(从婴儿到成人晚期)、身体分布(局灶、节段或全身)和时间模式(静态或渐进和与自主行为或与昼夜波动相关的变化性)。肌张力障碍可以与另一种运动障碍诸如帕金森综合征或肌阵挛孤立或组合，或者可以与其他神经或系统表现伴随。儿童中发作的孤立性肌张力障碍倾向于进展成全身性，而成人中出现的肌张力障碍通常保持是局灶性或节段性的。尽管识别了与肌张力障碍相关的遗传突变，但关于这些基因变体的致病作用仍然存在不确定性。许多家族性肌张力障碍病例和大多数散发性肌张力障碍病例不能通过已知的肌张力障碍基因中的经验证的突变来解释。孤立性肌张力障碍和组合性肌张力障碍的单基因形式的基因列表在Verbeek和Gasser的表1中呈现。(Verbeek2017)。负责遗传性肌张力障碍的另外的基因在Albanese中列出。(Albanese2013a)。肌张力障碍的分类随时间演变。用于分类肌张力障碍的不断改变的系统部分地反映了对各种临床表现和病因的理解的增加，而且反映了对将某些紊乱分组在一起的价值和标准的不同看法。(Albanese2013a)。最常见的遗传性、原发性肌张力障碍是由遗传突变引起的DYT1肌张力障碍(DYT1)，遗传突变导致了一种被称为TorsinA的ATP结合蛋白中的缺陷。TorsinA在成人脑中的特定神经元群体的神经元细胞质中以高水平表达，所述特定神经元群体包括黑质(SN)、丘脑、小脑、海马和新纹状体。缺陷的TorsinA蛋白在控制肌肉运动和肌肉控制的神经元中产生连通中断(Ozelius1997；Albanese2006)。DYT1肌张力障碍的最常见的症状是肌张力障碍肌肉收缩，导致脚、腿或手臂的姿势做作(posturing)。肌张力障碍通常首先随着特定的动作，诸如书写或行走显现。随着时间的推移，收缩经常(但并非总是)变得明显，具有不太特定的动作，并且扩展到其他身体区域。除了姿势性手臂震颤外，不存在其他神经异常。即使在同一家庭中，疾病的严重程度相当大地变化。孤立性书写抽筋可能是唯一的迹象(Ozelius1999)。在大多数情况下，DYT1肌张力障碍症状在儿童早期(典型地约6岁)中以一条腿的局灶性肌张力障碍如马蹄内翻足开始。然后到青少年早期，肌张力障碍姿势做作随着年龄逐渐进展到其他四肢和躯干肌肉。肌张力障碍也可能从手臂开始。对肌张力障碍存在不对称性，牵涉沿同侧胸锁乳突肌的优势侧的四肢。在这些患者中，肢体间协调和行动不受影响。此外，智力、精神和心理功能在这些患者中是完全完好无损的(Ozelius1997；Ozelius1999；Albanese2006)。基于临床特征，已经提议DYT1肌张力障碍可以被分类为两种类型：伴有四肢和躯干肌张力障碍的姿势类型，或者除了肌张力障碍姿势之外伴有剧烈运动障碍运动的动作类型(Segawa2014)。普利多匹定(pridopidine)普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)(以前被称为ACR16)是正在开发的用于治疗亨廷顿氏病的药物。已经示出普利多匹定通过抑制活动过度或增强活动减退来调节运动活动。普利多匹定的神经保护特性被认为归因于其对σ-1受体(S1R，结合IC50～100nM)的高亲和力，而普利多匹定的运动活动可以主要通过其对多巴胺D2受体(D2R)(结合IC50～10μM)的低亲和力、拮抗活性来介导(Ponten2010)。普利多匹定示出在微摩尔范围内与另外的受体低亲和力结合。S1R是一种内质网(ER)伴侣蛋白，其牵涉在脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能中。最近，大鼠纹状体的转录组分析示出，普利多匹定治疗激活已知促进神经元可塑性和存活并且在HD中受损的BDNF、多巴胺受体1(D1R)、糖皮质激素受体(GR)和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(Akt)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径的表达。此外，普利多匹定基因表达谱在Q175敲入(Q175KI)HD小鼠模型中示出HD疾病基因表达谱的反向模式(Geva2016)。普利多匹定还以S1R依赖性方式增强成神经细胞瘤细胞系中的神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(Geva2016)。专利技术概述本专利技术提供了治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者周期性地施用药物组合物，该药物组合物包含有效治疗受试者的量的普利多匹定。本专利技术还提供了用于制备用于在治疗罹患肌张力障碍的受试者中使用的药物的普利多匹定。本专利技术还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的普利多匹定，用于治疗肌张力障碍。本专利技术还提供了药物组合物，所述药物组合物包含普利多匹定，用于在治疗患有肌张力障碍的受试者中使用。本专利技术还提供了包装，所述包装包括：a)药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定；和b)用于使用药物组合物治疗罹患肌张力障碍的受试者的说明。本专利技术还提供了治疗包装，所述治疗包装用于向罹患肌张力障碍的受试者分配或用于在向罹患肌张力障碍的受试者分配中使用，所述治疗包装包括：a)一个或更多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其普利多匹定的量，其中所述单位剂量中的所述普利多匹定的量在施用至所述受试者后对治疗受试者是有效的，和b)用于此的成品药物容器，所述容器包含所述一个单位剂量或多个单位剂量，所述容器还包含或包括指导使用所述包装治疗所述受试者中的标签。附图的几个视图的简要描述参照附图进一步说明本专利技术。在以下对图和相应图的简要描述中，在52周时间段中使用混合模型重复量度(MixedModelsRepeatedMeasures，MMRM)分析，对统一亨廷顿氏病评定量表总运动评分(UnifiedHuntington本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者周期性地施用药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗所述受试者的量的普利多匹定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.24 US 62/379,175;2016.09.15 US 62/395,3191.一种治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者周期性地施用药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗所述受试者的量的普利多匹定。2.如权利要求1所述的方法，其中所述肌张力障碍是原发性肌张力障碍或孤立性肌张力障碍。3.如权利要求2所述的方法，其中所述肌张力障碍是原发性全身性肌张力障碍。4.如权利要求2所述的方法，其中所述肌张力障碍是一种遗传形式的原发性肌张力障碍。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是早发性全身性肌张力障碍。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是扭转性肌张力障碍-1(DYT1)肌张力障碍、DYT6肌张力障碍或DYT-KMT2B(DYT28)肌张力障碍。7.如权利要求6所述的方法，其中所述DYT1肌张力障碍是姿势型肌张力障碍或动作型肌张力障碍。8.如权利要求1所述的方法，其中所述肌张力障碍是继发性肌张力障碍或组合性肌张力障碍。9.如权利要求8所述的方法，其中所述肌张力障碍是多巴响应性肌张力障碍、肌阵挛性肌张力障碍、X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征、或快速发作性肌张力障碍-帕金森综合征。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍、多灶性肌张力障碍、偏身肌张力障碍或全身性肌张力障碍。11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是阵发性肌张力障碍。12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是动作特异性肌张力障碍或任务特异性肌张力障碍。13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是音乐家肌张力障碍。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍不是由病理引起的。15.如权利要求14所述的方法，其中所述病理是中风、创伤性脑损伤、病变、脑肿瘤、神经组织损伤或神经组织退化。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者已经通过遗传测试确认罹患DYT1或其他原发性遗传形式的肌张力障碍。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于6的Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表(BFMDRS)评分。18.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者在位于染色体9q34上的TOR1A(torsinA)基因的编码区域内具有3个碱基对的框内的缺失。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有认知障碍。20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有认知障碍。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者不罹患亨廷顿氏病。22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中普利多匹定的量有效提供肌张力障碍症状的临床显著的改善。23.如权利要求22所述的方法，其中与未用普利多匹定治疗的人类患者相比，在施用普利多匹定的所述受试者中肌张力障碍症状的临床显著的改善是按通过临床实践或临床研究中使用的评定量表，优选地UHDRS量表的...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·海登，史派瑞顿·帕帕佩特罗普洛斯，尤哈马蒂·萨福拉，伊莱·埃亚勒，贝丝·博罗夫斯基，伊戈尔·D·格拉切夫，马克·福勒斯特·戈登，
申请(专利权)人：普瑞尼亚医疗发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL