普利多匹定用于治疗焦虑和抑郁的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种减少受试者的焦虑和/或抑郁的方法，所述方法包括将药物组合物周期性地施用至受试者，该药物组合物包含有效减少受试者的焦虑和/或抑郁的量的普利多匹定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普利多匹定用于治疗焦虑和抑郁的用途本申请要求2017年7月14日提交的美国临时申请第62/532,728号和2016年9月15日提交的美国临时申请第62/395,259号的权益，这些申请中的每一个的内容特此通过引用以其整体并入。贯穿本申请，各种出版物最典型地通过第一作者的姓氏和出版年份而被引用。这些出版物的完整引用信息在紧接权利要求书之前的标题为参考文献的部分中被列出。所有参考的出版物的公开内容通过引用以其整体特此并入本申请，以便更充分地描述本专利技术所涉及的
状态。背景普利多匹定(pridopidine)普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)(以前被称为ACR16)是正在开发的用于治疗亨廷顿氏病的药物。普利多匹定的化学名称为4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基哌啶，并且其化学登记号为CAS346688-38-8(CSID:7971505,2016)。普利多匹定盐酸盐的化学登记号为882737-42-0(CSID:259487902016)。已经示出普利多匹定通过抑制活动过度或增强活动减退来调节运动活动度。普利多匹定的神经保护特性被认为归因于其对σ-1受体(S1R，IC50～100nM结合)的高亲和力，而普利多匹定的运动活动度可以主要通过其对多巴胺D2受体(D2R)(IC50～10μM结合)的低亲和力、拮抗活性来介导(Ponten2010)。普利多匹定示出在微摩尔范围内与另外的受体的低亲和力结合。S1R是一种内质网(ER)伴侣蛋白，其牵涉脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能。最近，大鼠纹状体的转录组分析示出，普利多匹定治疗激活已知促进神经元可塑性和存活并且在HD中被削弱的BDNF、多巴胺受体1(D1R)、糖皮质激素受体(GR)和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(Akt)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径的表达。此外，普利多匹定的基因表达谱在Q175敲入(Q175KI)HD小鼠模型中示出反向模式的HD疾病基因表达谱(Geva2016)。普利多匹定还以S1R依赖性方式增强成神经细胞瘤细胞系中神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(Geva2016)。专利技术概述在一个方面中，本文提供了减少有相应需要的受试者的焦虑和/或抑郁的方法，所述方法包括将药物组合物周期性地施用至受试者，该药物组合物包含有效减少受试者的焦虑和/或抑郁的量的普利多匹定。在一些实施方案中，该方法减少了受试者的焦虑。在一些实施方案中，该方法减少了受试者的抑郁。还提供了普利多匹定，用于在减少受试者的焦虑和/或抑郁中使用。还提供了普利多匹定，用于制备用于在减少受试者的焦虑和/或抑郁中使用的药物。还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的用于减少受试者的焦虑和/或抑郁的普利多匹定。还提供了用于在减少受试者的焦虑和/或抑郁中使用的药物组合物，所述药物组合物包含普利多匹定。本专利技术还提供了包装，其包括：a)药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定；和b)用于使用药物组合物减少受试者的焦虑和/或抑郁的说明书。在另一个方面中，本专利技术提供了治疗包装，用于向受试者分配或用于在向受试者分配时使用，所述治疗包装包括：a)一个或更多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其普利多匹定的量，其中所述单位剂量中的所述普利多匹定的量在施用至所述受试者后有效减少受试者的焦虑和/或抑郁，和b)用于此的成品药物容器，所述容器包含一个或更多个所述单位剂量，所述容器还包含或包括指导使用所述包装减少所述受试者的焦虑和/或抑郁的标签。附图简述图1.普利多匹定施用。时间线示出了在亨廷顿氏病的啮齿动物模型YAC128小鼠中，普利多匹定的早期和晚期施用时间与分子、神经解剖和行为表型相关。分子和神经解剖表型沿着上方水平线列出。行为表型沿着下方水平线列出。小鼠的年龄以月计，在上方线和下方线之间呈现。图2A和图2B.早期和晚期治疗研究设计。(2A)普利多匹定晚期治疗研究设计。WT小鼠仅被施用媒介物(ddH2O)，而YAC128HD小鼠被施用媒介物(ddH2O)或递增剂量的普利多匹定(第1周10mg/kg，第2周20mg/kg，且第3-8周30mg/kg)。治疗在8月龄时开始(症状显现(manifest))并且持续2个月。(2B)普利多匹定早期治疗研究设计。WT小鼠仅被施用媒介物(ddH2O)，而YAC128HD小鼠被施用媒介物(ddH2O)或普利多匹定(10mg/kg或30mg/kg)。治疗在1.5月龄时开始(症状预先显现(pre-manifest))并且继续持续10.5个月。对于(2A)和(2B)两者，一组行为测试如下所示进行：T＝运动学习，RR＝加速旋转杆，C＝攀爬测试，OF＝旷场(openfiled)，EPM＝高架十字迷宫，SA＝自发活动测试，FST＝强迫游泳测试；对于(2B)，还进行了磁共振成像(MRI)。图3A(跌落等待时间(latencytofall))和图3B(跌落次数)。认知功能：运动学习。与WT相比，YAC128HD小鼠在2个月时表现出运动学习缺陷，如通过缩短的跌落等待时间(3A)和增加的跌落次数(3B)表示的。媒介物治疗的YAC128HD小鼠在2月龄时在旋转杆训练任务中表现出运动学习缺陷。高剂量的普利多匹定通过增加YAC128HD小鼠中的跌落等待时间来改善运动学习(3A)。普利多匹定治疗通过减少跌落次数导致WT小鼠和YAC128HD小鼠两者的运动学习改善(3B)。示出的值为平均值。误差棒表示SEM。学生t检验(*p<0.05，**p<0.01)；(N＝20/基因型/组)。图4A-图4D：普利多匹定早期治疗改善了YAC128HD小鼠的运动功能。媒介物治疗的YAC128HD小鼠在加速旋转杆中呈现出运动缺陷。高剂量的普利多匹定早在2月龄时改善了运动表现，保持直至10个月。低剂量的普利多匹定对旋转杆表现没有影响(4A)。媒介物治疗的YAC128HD小鼠的运动缺陷在攀爬测试中也被观察到。高剂量的普利多匹定通过增加2月龄时的攀爬时间(4B)和减少2月龄和4月龄时的攀爬等待时间(latencytoclimb)(4C)来改善攀爬测试的表现。媒介物治疗的YAC128HD小鼠在自发活动测试中行进了较短的距离。普利多匹定治疗(10mg/kg和30mg/kg)未改善被治疗的YAC128HD小鼠的运动缺陷(4D)。在所有图(4A-4D)中，示出的值为平均值±SEM；n＝11-21WT-媒介物，n＝14-19YAC128-媒介物，n＝18-20YAC128-普利多匹定(10mg/kg)，n＝16-20YAC128-普利多匹定(30mg/kg)；*p<0.05，**p<0.01，**p<0.001，通过单向ANOVA与FisherLSD事后分析。图5A-图5C.普利多匹定治疗改善了情感功能。图5A(旷场)、图5B(高架十字迷宫)和图5C(强迫游泳测试)。与WT小鼠相比，YAC128HD小鼠在6月龄时在旷场中表现出增加的焦虑样行为(A)，并且在8月龄时在高架十字迷宫表现出增加的焦虑样行为(B)。普利多匹定早期治疗改善了YAC128HD小鼠中的焦虑样表型和抑郁样表型。媒介物治疗的YAC128HD小鼠在旷场(5A)和高架十字迷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种减少有相应需要的受试者的焦虑和/或抑郁的方法，所述方法包括将药物组合物周期性地施用至所述受试者，所述药物组合物包含有效减少所述受试者的焦虑和/或抑郁的量的普利多匹定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.15 US 62/395,259;2017.07.14 US 62/532,7281.一种减少有相应需要的受试者的焦虑和/或抑郁的方法，所述方法包括将药物组合物周期性地施用至所述受试者，所述药物组合物包含有效减少所述受试者的焦虑和/或抑郁的量的普利多匹定。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法减少所述受试者的焦虑。3.如权利要求1或2所述的方法，其中焦虑通过状态-特质焦虑量表(STAI)、恐惧调查时间表、Beck焦虑量表(BAI)、简单消极评价恐惧量表-BFNE、临床医师管理的PTSD量表(CAPS)、症状-焦虑的日常评估、广泛性焦虑障碍7(GAD-7)、汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)、医院焦虑和抑郁量表(HADS-A)、Leibowitz社交焦虑量表(LSAS)、总焦虑严重度和损伤量表(OASIS)、惊恐和广场恐怖症量表(PAS)、惊恐障碍严重度量表(PDSS)、PTSD症状量表-自我报告版本、社交恐惧症量表(SPIN)、创伤筛查问卷、Yale–Brown强迫症量表(Y-BOCS)或Zung自我评定焦虑量表来测量。4.如权利要求3所述的方法，其中焦虑减少了至少一个增量。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述方法减少了所述受试者的抑郁。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中抑郁通过用于抑郁的汉密尔顿评定量表(HAM-D)、Beck抑郁量表(BDI)、Beck绝望量表、流行病学研究中心-抑郁量表(CES-D)、患者健康问卷、流行病学研究中心-儿童抑郁量表(CES-DC)、临床有用的抑郁结果量表、用于抑郁的诊断量表、爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)、抑郁症状学量表、老年抑郁量表(GDS)、医院焦虑和抑郁量表、Kutcher青少年抑郁量表(KADS)、重度抑郁量表(MDI)、Montgomery-抑郁评定量表(MADRS)、情绪和感觉问卷(MFQ)、Zung自我评定抑郁量表或用于痴呆中的抑郁的康奈尔量表(CSDD)来测量。7.如权利要求6所述的方法，其中抑郁减少了至少一个增量。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患焦虑障碍。9.如权利要求8所述的方法，其中所述焦虑障碍是广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐障碍、恐惧障碍、社交恐惧症、广场恐怖症或创伤-相关障碍和应激源-相关障碍。10.如权利要求9所述的方法，其中所述创伤-相关障碍和应激源-相关障碍是急性应激障碍(ASD)或创伤后应激障碍(PTSD)。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患抑郁障碍。12.如权利要求11所述的方法，其中所述抑郁障碍是重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、经前焦虑障碍、其他抑郁障碍、由另一种医学状况引起的抑郁障碍、物质/药物诱导的抑郁障碍、围产期抑郁、围产期发作抑郁、季节性情感障碍或精神病性抑郁。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患神经退行性疾病。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患亨廷顿氏病。15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者罹患早期亨廷顿氏病。16.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者罹患阶段1或阶段2亨廷顿氏病。17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者罹患阶段1亨廷顿氏病。18.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者罹患阶段2亨廷顿氏病。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者在亨廷顿蛋白基因中具有大于或等于36个CAG重复。20.如权利要求19所述的方法，其中所述受试者在亨廷顿蛋白基因中具有大于44个CAG重复。21.如权利要求14、19和20中任一项所述的方法，其中所述受试者是症状发生前的。22.如权利要求14-20中任一项所述的方法，其中所述受试者是有症状的。23.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括减少罹患早期亨廷顿氏病的受试者的焦虑。24.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括减少罹患以下中的任一种的受试者的抑郁：阶段1亨廷顿氏病、阶段2亨廷顿氏病、阶段3亨廷顿氏病、阶段4亨廷顿氏病和阶段5亨廷顿氏病。25.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已经被诊断为仅患有焦虑。26.如权利要求1、8、9、23或25中任一项所述的方法，其中所述受试者经历焦虑的至少一种症状，其中所述至少一种症状包括不安、心悸、换气过度、大量出汗、肌肉抽搐、虚弱、嗜睡、失眠、恶心、重复性行为或其任何组合。27.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已经被诊断为仅患有抑郁。28.如权利要求1、11、12、24或27中任一项所述的方法，其中所述受试者经历至少一种抑郁症状，并且其中所述至少一种抑郁症状包括抑郁情绪...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·海登，马哈茂德·阿卜杜勒侯赛因·普拉迪，
申请(专利权)人：普瑞尼亚医疗发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL