一种二苯基（4－吡啶基）甲醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种二苯基(4‑吡啶基)甲醇的制备方法，该方法以二苯甲酮与4‑氰基吡啶为原料，一步反应制得二苯基(4‑吡啶基)甲醇。本发明专利技术工艺简单，成本较低，收率较高，可控性较强，宜于工业生产。

Preparation of diphenyl (4-pyridyl) methanol

【技术实现步骤摘要】
一种二苯基(4-吡啶基)甲醇的制备方法
本专利技术涉及一种非索非那定中间体二苯基(4-吡啶基)甲醇的制备方法，属于化学制药

技术介绍
非索非那定是一种新一代的无镇静、无嗜睡作用的受体型拮抗剂，它是由德国赫美罗(HMR)公司研制开发，并于1996年经FDA批准后首次在美国上市，商品名为Allegra，可用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹等，在我们日常生活中起到了一定的作用。在现有的技术中，非索菲那定可以二苯基(4-吡啶基)甲醇为原料，通过加氢还原制得二苯基(4-哌啶基)甲醇，再通过一系列反应如酯化、傅克、缩合反应等制得。此外专利CN104557671A中公开了以异丙醇为原料，进行傅克反应、卤代反应、羰基化反应制得中间体4-(4-氯-1-丁酰基)-α，d-二甲基苯乙酸，再与二苯基(4-吡啶基)甲醇直接反应制得4-{4氯化-[4-(羟基二苯甲基)-1-吡啶鎓]-1-丁酰基}α，α-二甲基苯乙酸，最后通过催化氢化及还原反应制得非索菲那定。然而，目前已获得的有关二苯基(4-吡啶基)甲醇的专利技术比较少，收率及纯度也相对较低。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种成本低、收率较高、可控性较强的二苯基(4-吡啶基)甲醇的制备方法。采用的合成方法如下：一种二苯基(4-吡啶基)甲醇的制备方法如下：在25℃以下，氮气保护，向反应容器中一次性加入二甲苯，开启搅拌并逐渐升温至50～55℃之间，分批加入钠；加毕后，逐渐升温至100～105℃之间，开始滴加A溶液(A溶液的制备方法为将二苯甲酮(含水量：0.001％)溶于二甲苯中，升温至澄清)，约40min滴完，再控温125～130℃之间继续保温搅拌20min；之后，控温125～130℃滴加B溶液(B溶液的制备方法为将4-氰基吡啶(含水量：0.001％)溶于二甲苯中，升温至澄清)，约2h滴加完毕，氮保下继续搅拌反应；待反应完毕后，开始降温至40℃以下，再控温在30℃以下，并在搅拌状态下将其抽到装有甲醇(甲醇的温度为0～5℃)的反应容器中，加毕后搅拌1h；再控温在40℃以下，滴加水，滴毕后继续搅拌1h；控制内温在20～40℃之间，向淬灭的反应液中继续滴加10％次氯酸钠水溶液，约1h滴毕，控温40～45℃继续搅拌2～3h。之后，控温在40～45℃之间趁热过滤，得滤饼，并经过离心机甩干。25℃下，向反应容器中依次加入甲醇、湿品，逐渐升温至60～65℃之间回流打浆6～8h，然后冷却水降温至20～30℃之间保温2h，最后抽滤得滤饼，并将其60℃减压烘干，即得二苯基(4-吡啶基)甲醇。其中4-氰基吡啶与二苯甲酮的摩尔投料比为1∶1～2。具体实施方式在25℃以下，氮气保护，向反应容器中一次性加入100.00g二甲苯(0.94mol)，开启搅拌并逐渐升温至50～55℃之间，分批加入10.12g钠(0.44mol)；加毕后，逐渐升温至100～105℃之间，开始滴加A溶液(A溶液的制备方法为将38.26g二苯甲酮(含水量：0.001％)(0.21mol)溶于54.00g二甲苯(0.50mol)中，升温至澄清)，约40min滴完，再控温125～130℃之间继续保温搅拌20min；之后，控温125～130℃滴加B溶液(B溶液的制备方法为将20.80g4-氰基吡啶(含水量：0.001％)(0.20mol)溶于100.00g二甲苯(0.94mol)中，升温至澄清)，约2h滴加完毕，氮保下继续搅拌反应；待反应完毕后，开始降温至40℃以下，再控温在30℃以下，并在搅拌状态下将其抽到装有48g甲醇(甲醇的温度为0～5℃)的反应容器中，加毕后搅拌1h；再控温在40℃以下，滴加40g水，滴毕后继续搅拌1h；再控温20～40℃，向淬灭的反应液中继续滴加238.40g10％次氯酸钠水溶液，约1h滴毕，控温在40～45℃之间继续搅拌2～3h。之后，控温在40～45℃之间趁热过滤，得滤饼，并经过离心机甩干。25℃下，向反应容器中依次加入297g甲醇、湿品，逐渐升温至60～65℃回流打浆6～8h，然后冷却水降温至20～30℃之间保温2h，最后抽滤得滤饼，并将其60℃减压烘干，即得二苯基(4-吡啶基)甲醇，收率为80％～90％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二苯基(4‑吡啶基)甲醇的合成方法，其特征在于：氮气保护，在二甲苯体系中，二苯甲酮与4‑氰基吡啶在金属钠作用下发生反应，所得反应液依次通过降温、淬灭、趁热过滤得滤饼，再经过打浆、重结晶、抽滤得二苯基(4‑吡啶基)甲醇。

【技术特征摘要】
1.一种二苯基(4-吡啶基)甲醇的合成方法，其特征在于：氮气保护，在二甲苯体系中，二苯甲酮与4-氰基吡啶在金属钠作用下发生反应，所得反应液依次通过降...

【专利技术属性】
技术研发人员：周步高，吕伏生，袁方，
申请(专利权)人：南京方生和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32