Petrosiols A-E的合成方法及药用潜力技术

本发明专利技术揭示出化合物Petrosiols A‑E具有治疗阿尔兹海默病和帕金森综合征的潜力。利用模型小鼠，分别研究了对象化合物对老年痴呆(Alzheimer's disease)和帕金森(Parkinson)疾病的缓解效果。我们主要考察了化合物对病症模型小鼠行为学的改善；模型小鼠用药后的体内多巴胺的含量变化；模型小鼠用药后对神经元数量的影响；实验中其它相关参数或因子的变化，结果提示，化合物Petrosiols A‑E具有治疗阿尔兹海默病和帕金森综合征的潜力。我们设计了Petrosiols化合物的发散式合成路线，其主要特征如下所示：

Synthesis and Medicinal Potential of Petrosiols A-E

The present invention discloses that compound Petrosiols A_E has potential for treating Alzheimer's disease and Parkinson's syndrome. Mitigation effects of target compounds on Alzheimer's disease and Parkinson's disease were studied in model mice. We mainly studied the improvement of behaviour of mice with symptoms, the changes of dopamine content in mice, the effects of drugs on the number of neurons in mice, and the changes of other related parameters or factors in the experiment. The results showed that compound Petrosiols A_E has potential for the treatment of Alzheimer's disease and Parkinson's syndrome. We have designed a divergent synthesis route for Petrosiols compounds, whose main characteristics are as follows:

【技术实现步骤摘要】
PetrosiolsA-E的合成方法及药用潜力
本专利技术涉及PetrosiolsA-E的制备方法及作为药物的潜力，属于化学与医药

技术介绍
阿尔兹海默病和帕金森综合征是目前常见的神经退行性疾病。神经退行性疾病是指大脑和脊髓丧失细胞神经元的一种疾病。通常情况下，大脑和脊髓里的细胞一般是无法再生的，过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。对该类疾病病理机制的研究表明，神经元的损伤和氧化应激是促使神经退行性疾病发生发展的主要原因。因此能够有效改善氧化应激，促进神经元分化和减少细胞死亡被认为是能有效治疗神经退行性疾病的有效方式。神经生长因子NGF(Nervegrowthfactor)被认为是治疗神经退行性疾病的有效药物，然而由于其分子量太大和优良的亲水性导致对血脑屏障的低穿透性而限制了它的广泛应用。因此化学小分子药物被认为是有效治疗该类疾病的潜在药物。PetrosiolsA-E是从日本冲绳海域的海绵Petrosiastrongylata中分离得到了5个结构相似的天然产物，人们发现它们具有广泛的生物活性。研究表明，petrosiolA-E能够促进PC12细胞的神经元分化。在PetrosiolsA-E浓度为2μM时，6天后PetrosiolC能促进PC12细胞的神经元轴突生长大约20％，其他Petrosiols能促进PC12细胞的神经元轴突生长约40％。我们的研究表明，PetrosiolE能通过激活P-Erk1/2-Nrf2和P-AKt-Nrf2两个信号通路增强神经细胞轴突外伸，促进神经细胞分化并实现神经细胞的修复。因此我们认为：化合物PetrosiolsA-E具有预防和治疗神经退行性疾病的作用，例如治疗阿尔兹海默病和帕金森综合征。
技术实现思路
本专利技术揭示出化合物PetrosiolsA-E具有治疗阿尔兹海默病和帕金森综合征的潜力。我们利用了2种小鼠实验模型，分别研究了对象化合物对老年痴呆(Alzheimer'sdisease)和帕金森(Parkinson)疾病的缓解效果。我们的实验剂量确定为1，5，30和50mg/kg四个剂量，连续注射7天，每组8只(n＝8)。腹腔注射，同时设置了阳性对照(阿魏酸Ferulicacid)两个剂量，浓度为10和40mg/kg，腹腔给药。我们主要考察了如下几个方面，1、化合物对病症模型小鼠行为学的改善；2、模型小鼠用药后的体内多巴胺的含量变化；3、模型小鼠用药后对神经元数量的影响；4、实验中其它相关参数或因子的变化。我们采用D-半乳糖致老化小鼠模型，采用砷暴露的氧化损伤条件来研究治疗老年痴呆的效果，连续用药7天，2周内连续观察，发现在迷宫实验中，与不给药的模型对照组小鼠相比，给药组逃避潜伏期有所缩短,目标象限穿越次数增加5％，目标象限停留时间延长9％(P<0.01)；给药组小鼠大脑皮层及海马CA1Aβ-42阳性神经元面积均小于模型对照组(P<0.01)，提示给药组有可能改善了AD小鼠的认知能力。通过对血液及大脑内多巴胺的检测，化合物总体上表现出增加多巴胺分泌量的效果，血检多巴胺含量最大增加14％，同时观察到化合物对大脑不同区域内多巴胺神经元具有一定的保护作用。帕金森模型小鼠的颤动行为得到较好的改善，颤动频次减少约15％。给药组明显增强了神经细胞轴突外伸的能力，特别是PetrosiolE治疗组，能够显著提高神经元数目达到8％(p<0.05)。此外，我们发现PetrosiolsA-E能够通过激活PPARγ信号通路来抑制脑组织中的炎性反应，显著增强对抗砷暴露下的氧化应激效应，多种抗氧化因子含量(如SOD，Catalase和HO-1)都有明显升高。本专利技术同时提供了一条发散式的合成路线，可以简单高效地合成PetrosiolsA-E并用于活性研究。我们以D-甘露糖的构型翻转来提供分子中三个连续的手性羟基，发散式合成路线如下：式一、发散式全合成的逆合成分析(1)PetrosiolsA-E可以由丙炔醇和中间体16经过Cadiot-Chodkiewicz偶联得到；(2)中间体16可以由炔3与不同的卤代烷偶联然后还原得到；(3)中间体3由中间体1通过Seyferth-GilbertHomologation使得C-2构型发生翻转得到；(4)中间体1由D-甘露糖在碘催化下进行丙酮叉保护得到。该路线的优点是：原料D-甘露糖绝对构型确定，避免了构建手型羟基、确定手性羟基构型的繁琐步骤；发散式合成路线简捷高效，为相似结构化合物的合成提供一条便捷快速的合成路线。具体实施方式：一、所有的生物实验都按规范的、已知的流程操作，实验模型小鼠是从有资质的动物房购买并饲养的，各相关参数是在中国科学院生态环境研究中心毒理学实验室完成的。二、发散式合成思路如式一所示，下面以PetrosiolE的合成为例，具体说明制备该化合物的新方法，其它Petrosiols化合物可以参照本专利技术公开的方法，由具备专业知识的人员完成。1.以下提供本专利技术的实施例(以如上化合物PetrosiolE为例)：化合物18的合成：0℃，氮气保护，将10-溴癸醇(1eqv)和催化量氯化亚铜溶解在干燥的四氢呋喃中，加入异丁基溴化镁(2.5eqv)，室温反应2小时，用饱和的氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，蒸干，柱色谱得到中间体18，产率为100％。化合物19的合成：将中间体18(1eqv)溶解在干燥的四氢呋喃中，依次加入三苯基磷(2.5eqv)、咪唑(4eqv)、四溴化碳(2eqv)，室温反应0.5小时，用饱和硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸干，柱色谱得到中间体19，产率为100％。化合物1的合成：将D-甘露糖(1eqv)溶解在干燥的丙酮中，加入催化量的碘，室温反应过夜，用饱和硫代硫酸钠淬灭，蒸干，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，蒸干，柱色谱得到中间体1，产率为92％。化合物2的合成：将中间体1(1eqv)溶解在甲醇中，65℃加热回流，氮气保护，加入无水碳酸钾(3eqv)，逐滴加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3eqv)，65℃反应6小时后，将反应冷却至室温，蒸干，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，蒸干，柱色谱得到中间体2，产率为88％。化合物3的合成：将中间体2(1eqv)溶解在四氢呋喃中，0℃，依次加入二异丙基乙基胺或氢化钠(5eqv)，氯甲基甲醚(3eqv)，室温反应6小时，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸干，柱色谱得到中间体3，产率为90％。化合物11的合成：将中间体3(1eqv)溶解在干燥的四氢呋喃中，-78℃，氮气保护，依次逐滴加入正丁基锂(3.5eqv)，六甲基磷酰三胺(3.8eqv)，中间体19(2.5eqv)，反应3小时，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸干，柱色谱得到中间体11，产率为65％。化合物12的合成：将中间体11(1eqv)溶解在甲醇和乙酸乙酯中(甲醇：乙酸乙酯＝1:2)，加入催化量氢氧化钯，通氢气，室温反应1小时，过滤，蒸干，柱色谱得到中间体12，产率为100％。化合物13的合成：将中间体12(1eqv)溶解在乙酸乙酯中，0℃加入正高碘酸(1.5eqv)，常温反应2小时后，过滤，蒸干得到醛；0℃，氮气保护，将三苯基磷(4eqv)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物Petrosiols A‑E在治疗阿尔茨海默病和帕金森综合症中的应用，其中Petrosiols A‑E是指具有下式结构的化合物：

【技术特征摘要】
1.化合物PetrosiolsA-E在治疗阿尔茨海默病和帕金森综合症中的应用，其中PetrosiolsA-E是指具有下式结构的化合物：其中，取代基R被RA取代后分子是petrosiolA,取代基R被RB取代后分子是petrosiolB，取代基R被RC取代后分子是petrosiolC，取代基R被RD取代后分...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜宇国，耿佳琳，刘思金，
申请(专利权)人：中国科学院生态环境研究中心，
类型：发明
国别省市：北京,11