通过NRF2及其下游目标基因的表达状态和突变状态诊断和治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供了通过分析一种或多种NRF2剪接变体或NRF2靶基因的表达水平来鉴定患有癌症诸如肺癌的受试者的方法。本发明专利技术还提供了用NRF2途径拮抗剂治疗受试者的癌症的方法，其中受试者表达一种或多种NRF2剪接变体或过表达一种或多种NRF2靶基因。

Diagnosis and treatment of cancer by expression and mutation of NRF2 and its downstream target genes

The present invention provides a method for identifying cancerous subjects such as lung cancer by analyzing the expression levels of one or more NRF2 splicing variants or NRF2 target genes. The invention also provides a method for treating cancer in subjects with NRF2 pathway antagonists, in which subjects express one or more splicing variants of NRF2 or overexpress one or more NRF2 target genes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过NRF2及其下游目标基因的表达状态和突变状态诊断和治疗癌症的方法序列表本申请含有已经呈ASCII格式以电子方式提交并且在此通过引用整体并入的的序列表。在2017年7月10日创建的所述ASCII拷贝命名为50474-127WO2_Sequence_Listing_7.10.17_ST25并且大小为216,092字节。
本专利技术总体上涉及用于诊断、治疗癌症(例如肺癌)和提供癌症(例如肺癌)预后的方法。专利技术背景癌症仍然是对人健康最致命的威胁之一。尽管最近在治疗方面取得了进展，但肺癌尤其在美国是男性和女性癌症相关死亡的主要原因。大多数肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，并且最常见的是腺瘤或鳞状亚型。最近的研究已经确定了这些适应症背后的点突变模式(Imielinski等Cell.150(6)：1107-1120,2012)，但尽管与各种细胞途径相关的已鉴定的突变的数量越来越多，缺乏对这些突变对这些细胞途径的性质和影响的全面理解。因此，本领域存在未满足的需求，以开发用于癌症(诸如肺癌)的有效诊断和治疗策略。
技术实现思路
本专利技术提供用于诊断、治疗(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌(NS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种诊断受试者中的癌症的方法，所述方法包括：(a)测定获自所述受试者的样品中的选自由以下组成的组的至少一种基因的表达水平：AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、ME1、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRIM16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、ABCC2、AKR1B15、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN、NQO1和FTL；以及(b)将所述少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的参照表达水平进行比较，其中所述样品中的所述至少一种基因的表达水平相对于所述至少一种基因的参...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.08 US 62/360,2941.一种诊断受试者中的癌症的方法，所述方法包括：(a)测定获自所述受试者的样品中的选自由以下组成的组的至少一种基因的表达水平：AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、ME1、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRIM16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、ABCC2、AKR1B15、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN、NQO1和FTL；以及(b)将所述少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的参照表达水平进行比较，其中所述样品中的所述至少一种基因的表达水平相对于所述至少一种基因的参照表达水平的升高鉴定了患有癌症的受试者。2.一种鉴定患有为NRF2依赖性癌症的癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)测定获自所述受试者的样品中的选自由以下组成的组的至少一种基因的表达水平：AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、ME1、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRIM16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、ABCC2、AKR1B15、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN、NQO1和FTL。(b)将所述至少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的参照表达水平进行比较；以及(c)确定所述受试者的癌症是否是NRF2依赖性癌症，其中所述样品中的所述至少一种基因的表达水平相对于所述至少一种基因的参照表达水平的升高鉴定了患有NRF2依赖性癌症的受试者。3.如权利要求1或2所述的方法，其中测定获自所述受试者的样品中的选自由以下组成的组的至少两种基因的表达水平：AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、ME1、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRIM16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、ABCC2、AKR1B15、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN、NQO1和FTL。4.如权利要求3所述的方法，其中测定获自所述受试者的样品中的选自由以下组成的组的至少三种基因的表达水平：AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、ME1、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRI16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、ABCC2、AKR1B15、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN、NQO1和FTL。5.如权利要求4所述的方法，其中测定获自所述受试者的样品中的选自由以下组成的组的至少四种基因的表达水平：AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、ME1、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRIM16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、ABCC2、AKR1B15、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN、NQO1和FTL。6.如权利要求5所述的方法，其中测定获自所述受试者的样品中的AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、ME1、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRIM16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、ABCC2、AKR1B15、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN、NQO1和FTL的表达水平。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中测定AKR1B10、AKR1C2、SRXN1、OSGIN1、FECH、GCLM、TRIM16、KYNU、CABYR、SLC7A11、TRIM16L、AKR1C4、NR0B1、UGDH、TXNRD1、GSR、AKR1C3、TALDO1、PGD、TXN或NQO1中的一种或多种的表达水平。8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中测定AKR1B10、AKR1C2、ME1、KYNU、CABYR、TRIM16L、AKR1C4、CYP4F11、RSPO3、AKR1B15、NR0B1和AKR1C3中的一种或多种的表达水平。9.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中，(a)所述样品中的所述至少两种基因的表达水平是所述样品的至少两种基因的平均值；(b)所述至少两种基因的参照表达水平是所述参照的至少两种基因的平均值；以及(c)将所述样品的至少两种基因的平均值与所述参照的至少两种基因的平均值进行比较。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述参照表达水平是受试者群体中所述至少一种基因的平均表达水平。11.如权利要求10所述的方法，其中所述受试者群体是共享共同种族性的受试者群体。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述参照表达水平是患有癌症的受试者群体中所述至少一种基因的平均表达水平。13.如权利要求12所述的方法，其中所述参照表达水平是患有肺癌的受试者群体中所述至少一种基因的平均表达水平。14.如权利要求13所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。15.如权利要求14所述的方法，其中所述NSCLC是鳞状NSCLC。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中其中所述表达水平是mRNA表达水平。17.如权利要求16所述的方法，其中通过PCR、RT-PCR、RNA测序、基因表达谱分析、基因表达系列分析或微阵列分析测定所述mRNA表达水平。18.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述表达水平是蛋白质表达水平。19.如权利要求18所述的方法，其中通过蛋白质印迹、免疫组织化学或质谱法测定所述蛋白质表达水平。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，所述方法还包括测定NRF2的DNA序列。21.如权利要求20所述的方法，其中通过PCR、外显子组测序、微阵列分析或全基因组测序测定所述DNA序列。22.一种诊断受试者中的癌症的方法，所述方法包括测定获自所述受试者的样品中的NRF2的DNA序列，其中包含其外显子2的全部或部分的缺失的NRF2DNA的存在将所述受试者鉴定为患有癌症。23.如权利要求22所述的方法，其中通过PCR、外显子组测序、微阵列分析或全基因组测序测定所述DNA序列。24.一种鉴定患有癌症的受试者的方法，所述方法包括测定获自所述受试者的样品中的包含其外显子2的全部或部分的缺失的NRF2的mRNA表达水平，其中包含其外显子2的全部或部分的缺失的NRF2的存在将所述受试者鉴定为患有癌症。25.如权利要求23或24所述的方法，其中通过PCR、RT-PCR、RNA测序、基因表达谱分析、基因表达系列分析或微阵列分析测定所述mRNA表达水平。26.如权利要求24或25所述的方法，其还包括测定所述NRF2的DNA序列。27.如权利要求26所述的方法，其中通过PCR、外显子组测序、微阵列分析或全基因组测序测定所述DNA序列。28.如权利要求22-27中任一项所述的方法，其中所述NRF2还包含其外显子3的全部或部分的缺失。29.一种诊断受试者中的癌症的方法，所述方法包括测定获自所述受试者的样品中的包含其Neh2结构域的全部或部分的缺失的NRF2的蛋白质表达水平，其中包含其Neh2结构域的全部或部分的缺失的NRF2的存在将所述受试者鉴定为患有癌症。30.一种鉴定患有癌症的受试者的方法，所述方法包括测定获自所述受试者的样品中的包含其Neh2结构域的全部或部分的缺失的NRF2的蛋白质表达水平，其中包含其Neh2结构域的全部或部分的缺失的NRF2的存在将所述受试者鉴定为患有癌症。31.如权利要求29或30所述的方法，其中所述NRF2还包含其Neh4结构域的全部或部分的缺失。32.如权利要求29-31中任一项所述的方法，其中通过蛋白质印迹、免疫组织化学或质谱法测定所述蛋白质表达。33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用治疗有效量的NRF2途径拮抗剂。34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用治疗有效量的抗癌剂。35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用抗癌剂和NRF2途径拮抗剂。36.如权利要求34或35所述的方法，其中共施用所述抗癌剂和所述NRF2途径拮抗剂。37.如权利要求34或35所述的方法，其中相继地施用所述抗癌剂和所述NRF2途径拮抗剂。38.如权利要求34-37中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂选自由以下组成的组：抗血管生成剂、化学治疗剂、生长抑制剂、细胞毒剂和免疫疗法。39.如权利要求38所述的方法，其中所述抗血管生成剂是VEGF拮抗剂。40.如权利要求33-39中任一项所述的方法，其中所述NRF2途径拮抗剂选自由以下组成的组：CREB拮抗剂、CREB结合蛋白(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·N·克里昂，J·李，D·H·斯托科，R·珍特曼，F·格纳德，L·D·戈德斯坦，J·基米勒基，R·J·哈特迈尔，
申请(专利权)人：基因泰克公司，基础医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US