一种阿奇霉素干混悬剂制造技术

本发明专利技术公开了一种新型阿奇霉素干混悬剂，现有技术中阿奇霉素干混悬剂存在的普遍缺点是口感差，肠胃副反应大。此外，美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂溶出度好，生物利用度好，国产达不到该水平，本发明专利技术的创新工艺可达到美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂的生物利用度，并且大幅改善了口感，减轻了肠胃副反应。所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：阿奇霉素100mg，二氧化硅5‑20mg，无水磷酸三钠5‑30mg，羟丙纤维素10‑100mg，黄原胶5‑20mg，蔗糖4g，香精适量。作为优选，处方还进一步包括变性木薯淀粉0.5g。

Azithromycin dry suspension

The invention discloses a novel azithromycin dry suspension. In the prior art, the common disadvantages of azithromycin dry suspension are poor taste and large gastrointestinal side effects. In addition, Pfizer's Azithromycin dry suspension has good dissolution and bioavailability, and the domestic level can not reach this level. The innovative process of the invention can reach the bioavailability of Pfizer's Azithromycin dry suspension, and greatly improve the taste and reduce gastrointestinal side effects. The prescription of Azithromycin for Suspension is as follows: Azithromycin 100mg, silica 5? 20mg, anhydrous phosphoric acid three sodium 5 5 30mg, hydroxypropyl cellulose 10 10 100mg, xanthan gum 5? 20mg, sucrose 4G, proper amount of essence. As an optimization, the prescription further included 0.5g modified cassava starch.

【技术实现步骤摘要】
一种阿奇霉素干混悬剂
本专利技术涉及一种新型阿奇霉素干混悬剂，属于制药

技术介绍
阿奇霉素(azithromycin,AM)是克罗地亚普利瓦制药公司研制开发的第1个15元环大环内酯类抗生素。AM结构与红霉素相似,但在1内酯环的a9位上杂入1个甲胺基(CN-CH3),将内酯环扩展成15元环,形成一类新的被命名为Aazhde大环内酯类抗生素,由于化学结构的改变,使药物有较好的抗菌特性、药动学特性和治疗效果。AM对酸不稳定,但在胃酸中的稳定性优于红霉素,更利于口服吸收。单次口服500mg,生物利用度为37％,而红霉素为25％。AM多剂量给药血清峰浓度为0.4mg/L,达峰时间为2-3h。虽然该药的血清浓度相对较低,但在多种机体组织中的浓度超过血清浓度的10-100倍,且维持时间长,口服单剂500mg4d后,肺组织药物浓度为2.3-8.1mg/kg,妇科组织为0.27-1.48mg/kg,扁桃体为0.26-20mg/kg,1周后仍保持在可检测水平。血清中的AM迅速高度集中于多种细胞内,如多形白细胞、巨噬细胞。这些细胞转运AM到炎症部位的浓度较非炎症部位高6倍。常见不良反应为胃肠道反应,如腹泻、腹痛、恶心、呕吐、消化不良。现有技术中阿奇霉素干混悬剂制备中细颗粒多，成品存在的普遍缺点是口感差，肠胃副反应大。此外，美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂溶出度好，生物利用度好，国产达不到该水平，本专利技术的创新工艺可达到美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂的生物利用度，并且大幅改善了口感。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型阿奇霉素干混悬剂。本专利技术所需要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现。所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：名称/型号数量阿奇霉素100mg二氧化硅5-20mg无水磷酸三钠5-30mg羟丙纤维素10-100mg黄原胶5-20mg蔗糖4g香精适量作为优选，处方还进一步包括变性木薯淀粉0.5g；所述微波变性木薯淀粉的制备采取现有技术公开过的方法：准确称取200g原木薯淀粉(干基)，置于600mL烧杯中，将淀粉中水的质量分数调节至35％，密封，于室温下放置24h，然后置于微波炉中加热10分钟，功率按1g淀粉0.5W计算，输出频率2450MHz，取出缓慢冷却至室温，接着用动态高压微射流均质机分别在50、120、185MPa下处理3次；在45℃的电热恒温鼓风干燥箱中干燥，用高速万能粉碎机粉碎后过200目筛。阿奇霉素干混悬剂的制备方法如下：(1)备料:各种物料过20-80目筛备用。(2)糖颗粒制备a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥；该干燥步骤是本专利技术的创新工艺，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，经过润湿的糖颗粒干燥后能够保证很好的硬度，后续操作中不易碎裂——思路来源：正常生产中经常有一些过筛后很硬的粗粒不良品，它的形成原因是因为局部水分过高，采用雾化空气可以使得“很硬的粗粒”变成“很硬的细粒”，而“很硬的细粒”正是工艺需要的。c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒。水分应不超过1.5％。这一步对总混的均匀性有影响，细粉太多、太轻的话，主药含量就会不均匀，分装的时候由于细粉多，很难控制好装量，创新的工艺可以保证产品细粉量由原来的20％下降到1.0％以下。(3)阿奇霉素颗粒制备将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素、微波变性木薯淀粉(可选)放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌20-30min，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。高取代羟丙纤维素是片剂成膜材料，低取代羟丙纤维素在混悬剂中可以助悬，本专利技术中如何使其发挥以上两种作用，即可以在阿奇霉素颗粒表面成膜，改善口感，又可以助悬，使得临床使用方便？创新的方法——颗粒表面成膜法：常规方法是使用规则的丸芯或片芯经过喷雾薄膜包衣制得，由于阿奇霉素的晶粒并不规则，流动性很差，无法实现。创新方法为阿奇霉素和高取代羟丙纤维素干法混合，再加入合适的溶剂使得羟丙纤维素溶胀，在溶胀过程中自然包裹阿奇霉素成膜，最后再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。(4)总混：精制糖、二氧化硅置混合机内预混5min，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠(40％)，混合5min，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合20-60分钟。(5)包装：铝塑药用复合膜包装，根据中间体含量计算每袋装量(理论装量4.07g/袋)，控制装量范围±5％。(6)取样检验。本专利技术的优点：(1)干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，经过润湿的糖颗粒干燥后能够保证很好的硬度，后续操作中不易碎裂；正常生产中经常有一些过筛后很硬的粗粒不良品，它的形成原因是因为局部水分过高，采用雾化空气可以使得“很硬的粗粒”变成“很硬的细粒”，而“很硬的细粒”正是工艺需要的。(2)整粒工艺对总混的均匀性有影响，细粉太多、太轻的话，主药含量就会不均匀，分装的时候由于细粉多，很难控制好装量，创新的工艺可以保证产品细粉量由原来的20％下降到1.0％以下。(3)高取代羟丙纤维素是片剂成膜材料，低取代羟丙纤维素在混悬剂中可以助悬，本专利技术中如何使其发挥以上两种作用，即可以在阿奇霉素颗粒表面成膜，改善口感，又可以助悬，使得临床使用方便？创新的方法——颗粒表面成膜法：常规方法是使用规则的丸芯或片芯经过喷雾薄膜包衣制得，由于阿奇霉素的晶粒并不规则，流动性很差，无法实现。创新方法为阿奇霉素和高取代羟丙纤维素干法混合，再加入合适的溶剂使得羟丙纤维素溶胀，在溶胀过程中自然包裹阿奇霉素成膜。(4)本创新工艺制得的阿奇霉素干混悬剂具有显著的减轻的副作用和改善的口感。(5)作为优选，微波变性木薯淀粉，高取代羟丙纤维素，低取代羟丙纤维素起到了协同作用，进一步降低了胃肠道副反应。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例，所述实施例仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。本专利技术的具体实施例如以下说明。实施例1所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：所述阿奇霉素干混悬剂的制备方法如下：(1)备料:各种物料过20-80目筛备用。(2)糖颗粒制备a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥；该干燥步骤是本专利技术的创新工艺，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，经过润湿的糖颗粒干燥后能够保证很好的硬度，后续操作中不易碎裂——思路来源：正常生产中经常有一些过筛后很硬的粗粒不良品，它的形成原因是因为局部水分过高，采用雾化空气可以使得“很硬的粗粒”变成“很硬的细粒”，而“很硬的细粒”正是工艺需要的。c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒。水分应不超过1.5％。这一步对总混的均匀性有影响，细粉太多、太轻的话，主药含量就会不均匀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于，处方如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于，处方如下所示：所述羟丙纤维素为高取代羟丙纤维素和低取代羟丙纤维素的混合物。2.权利要求1所述的阿奇霉素干混悬剂，其特征在于，还进一步包括微波变性木薯粉0.5g。3.权利要求2所述的阿奇霉素干混悬剂，其特征在于，所述微波变性木薯淀粉的制备方法：准确称取200g原木薯淀粉(干基)，置于600mL烧杯中，将淀粉中水的质量分数调节至35％，密封，于室温下放置24h，然后置于微波炉中加热10分钟，功率按1g淀粉0.5W计算，输出频率2450MHz，取出缓慢冷却至室温，接着用动态高压微射流均质机分别在50、120、185MPa下处理3次；在45℃的电热恒温鼓风干燥箱中干燥，用高速万能粉碎机粉碎后过200目筛。4.权利要求1所述阿奇霉素干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤如下：(1)备料:各种物料过20-80目筛备用；(2)糖颗粒制备a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机混合，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过筛制粒；b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿；c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒；(3)阿奇霉素颗粒制备将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，干燥；(4)总混：精制糖、二氧化硅置混合机内预混，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠，混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘涛，曹淑玲，邱秀风，胡翔，黄文祥，廖泰煌，廖广和，
申请(专利权)人：江西赣南海欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36