The present application describes a novel compound of formula I and related methods for the treatment or alleviation of RAR-mediated diseases, in (I), where A
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成类视色素(细胞调节)
本专利技术涉及化合物的新用途和与其相关的治疗方法。在一个方面，本专利技术还涉及一些本身是新型的化合物。更具体而言，本专利技术涉及高度共轭的合成类视色素化合物在产生活性氧簇和破坏细胞中的用途。本专利技术还提供了(例如)在光动力学疗法中使用本专利技术的新型化合物的医学治疗方法。
技术介绍
维生素A(视黄醇)及其衍生物属于一类被称为类视色素的化合物。类视色素是一类重要的信号传导分子，其参与控制从胚胎发育到成体稳态的许多重要生物学途径以及干细胞发育的许多方面，如干细胞增殖、分化和凋亡。类视色素在结构上和/或功能上与维生素A有关；并且包括全反式视黄酸(ATRA)在内的许多类视色素具有生物活性。ATRA是最丰富的内源性类视色素，并且已被广泛研究多年；在生理学和实验条件下ATRA发生异构化，其不同的异构体活化不同的受体，从而解释了用这些小分子观察到的各种生物学效应。由于类视色素能够控制正常细胞和肿瘤细胞中的分化和凋亡，使得类视色素具有用作化学预防剂和化学治疗剂的潜力，但是毒性阻碍了其被广泛使用。然而，ATRA表现出差的稳定性，特别是在暴露于光照时。当暴...
【技术保护点】
1.一种高度共轭的类视色素化合物当其被光活化时在产生活性氧簇中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.09 GB 1613712.71.一种高度共轭的类视色素化合物当其被光活化时在产生活性氧簇中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述高度共轭的类视色素化合物具有通常理解的类视色素结构，该结构包含至少六个共轭的双键或三键或其等同物。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述高度共轭的类视色素化合物为游离形式或盐形式的式I的化合物及其异构体：其中A1为N或CR3；A2为N或CR4；A3为N或CR5；A4为N或CR6；可以相同或不同的R3、R4、R5和R6各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、芳烷基、卤素、三氟烷基、氰基、硝基、-NRaRb、-ORa、二醇基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb或增溶基团；R1为-NR7aR7b或者R1与R6一起形成环II：R7和R7a各自为氢、丙炔基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F或-(CH2)nC＝CH2、烷基C1-10，所述烷基任选地被芳基或杂芳基取代；R7b为氢、丙炔基、烷基C1-10，所述烷基任选地被芳基或杂芳基取代；可以相同或不同的R8、R9、R10和R11各自为氢或烷基C1-4、芳基、卤素、三氟烷基、-ORc或二醇基，或者R8和R10或R9和R11中的一对一起代表键；可以相同或不同的R12和R13各自为氢、烷基C1-4或者R10和R12或R11和R13中的一对一起代表键，或R12和R13一起形成以下基团：＝CR14R15条件是如果R8、R9、R10和R11中组成的对代表键，则R10和R12或R11和R13中组成的对不代表键；可以相同或不同的R14和R15各自为氢或烷基C1-10；并且可以相同或不同的Ra、Rb和Rc各自为氢或烷基C1-10；n为1至6的整数；R2为基团III：其中Xa为-C≡C-、-CH＝CH-或-N＝CH-；Xb为-C≡C-或不存在；A5为N或CR17；A6为N或CR18；A7为N或CR19；A8为N或CR20；可以相同或不同的R17、R18、R19和R20各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、芳烷基、卤素、三氟烷基、氰基、硝基、-NRdRe、-ORd、二醇基、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe或增溶基团；R16为-CR21＝CR22Y、-C≡C-R23或者R16与R18一起形成环IV：A9为N或CR24；A10为N或CR25；A11为N或CR26；R23为基团V：其中A12为N或CR27；A13为N或CR28；A14为N或CR29；A15为N或CR30；可以相同或不同的R21和R22各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、卤素或三氟烷基；可以相同或不同的R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、卤素、三氟烷基、-ORf、二醇基或增溶基团；可以相同或不同的Rd、Re和Rf各自为氢或烷基C1-10；Y为-CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH＝CH2、-C＝NR32或-C＝N+R33R34；R31为氢、烷基C1-10、烯烃C12-12、芳基或光可裂解基团，如-CH2芳基-NO2；可以相同或不同的R32、R33和R34各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12或芳基；m为1至9的整数。4.根据权利要求3所述的用途，其中A1为CR3，A2为CR4，A3为CR5并且A4为CR6；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如权利要求3中所定义。5.根据权利要求3所述的用途，其中A1、A2、A3、A4和R2各自如本文所定义；并且R1与R6一起形成环II：其中R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自如权利要求3中所定义。6.根据权利要求5所述的用途，其中A1为CR3，A2为CR4，A3为CR5并且A4为CR6。7.根据权利要求3所述的用途，其中R2为基团III：其中Xa为-C≡C-并且Xb为-C≡C-；并且A5、A6、A7、A8和R16各自如权利要求3中所定义。8.根据权利要求7所述的用途，其中Xa为-C≡C-并且Xb不存在。9.根据权利要求7所述的用途，其中Xa为-CH＝CH-并且Xb不存在。10.根据权利要求7所述的用途，其中Xa为-N＝CH-并且Xb不存在。11.根据权利要求7所述的用途，其中A5为CR17，A6为CR18，A7为CR19并且A8为CR20；并且Xa、Xb、R16、R17、R18、R19和R20各自如权利要求3中所定义。12.根据权利要求7所述的用途，其中A5为CR17，A6为CR18，A7为CR19并且A8为CR20；并且R17、R19和R20各自如权利要求3中所定义；R16与R18一起形成环IV：其中A9、A10、A11和Y各自如权利要求3中所定义。13.根据权利要求7所述的用途，其中R2为基团III；并且R16为-C≡C-R23其中R23为基团V：其中A12为CR27，A13为CR28，A14为CR29并且A15为CR30；并且R27、R28、R29、R30和Y各自如权利要求3中所定义。14.根据权利要求13所述的用途，其中R16为-C≡C-R23，R23为基团V并且Y为-CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3，其中R31为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基或光可裂解基团，如-CH2芳基-NO2。15.根据权利要求13所述的用途，其中Y为-CO2R31，在-CO2R31中R31为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基或光可裂解基团，如-CH2芳基-NO2。16.根据权利要求13所述的用途，其中Y为-CO2R31，在-CO2R31中R31为氢或烷基C1-10。17.根据权利要求3所述的用途，其中R7或R7a为烷基C1-10，优选烷基C1-3。18.根据权利要求3所述的用途，其中R8、R9、R10和R11各自为氢。19.根据权利要求3所述的用途，其中R8和R10或R9和R11代表键。20.根据权利要求3所述的用途，其中R12和R13相同或不同；R12和R13可各自代表烷基C1-4，例如甲基。21.根据权利要求3所述的用途，其中R2为基团VI：其中R31如权利要求3中所定义。22.根据权利要求3所述的用途，其中R2为基团VII：其中R31如权利要求3中所定义。23.根据权利要求3所述的用途，其中R2为基团VIII：其中R31如权利要求3中所定义。24.根据权利要求3所述的用途，其中R2为基团IX：其中R31如权利要求3中所定义。25.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述化合物选自由游离形式或盐形式的下列化合物组成的组：(2E)-3-(4-2-[4,4-二甲基-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙炔基苯基)丙-2-烯酸；(2E)-3-(4-2-[4,4-二甲基-1-(丙炔-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙炔基苯基)丙-2-烯酸；和(2E)-3-(4-2-[4,4-二甲基-1-(丙炔-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙炔基苯基)丙-2-烯酸酯；以及它们的异构体。26.高度共轭的类视色素化合物在制造用于光动力学疗法(PDT)的药物中的用途。27.根据权利要求26所述的用途，其中所述高度共轭的类视色素化合物具有通常理解的类视色素结构，该结构包含至少六个共轭的双键或三键或其等同物。28.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述高度共轭的类视色素化合物为游离形式或盐形式的式I的化合物及其异构体：其中A1为N或CR3；A2为N或CR4；A3为N或CR5；A4为N或CR6；可以相同或不同的R3、R4、R5和R6各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、芳烷基、卤素、三氟烷基、氰基、硝基、-NRaRb、-ORa、二醇基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb或增溶基团；R1为-NR7aR7b或者R1与R6一起形成环II：R7和R7a各自为氢、丙炔基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F或-(CH2)nC＝CH2、烷基C1-10，所述烷基任选地被芳基或杂芳基取代；R7b为氢、丙炔基、烷基C1-10，所述烷基任选地被芳基或杂芳基取代；可以相同或不同的R8、R9、R10和R11各自为氢或烷基C1-4、芳基、卤素、三氟烷基、-ORc或二醇，或者R8和R10或R9和R11中的一对一起代表键；可以相同或不同的R12和R13各自为氢、烷基C1-4或者R10和R12或R11和R13中的一对一起代表键，或R12和R13一起形成以下基团：＝CR14R15条件是如果R8、R9、R10和R11中组成的对代表键，则R10和R12或R11和R13中组成的对不代表键；可以相同或不同的R14和R15各自为氢或烷基C1-10；并且可以相同或不同的Ra、Rb和Rc各自为氢或烷基C1-10；n为1至6的整数；R2为基团III：其中Xa为-C≡C-、-CH＝CH-或-N＝CH-；Xb为-C≡C-或不存在；A5为N或CR17；A6为N或CR18；A7为N或CR19；A8为N或CR20；可以相同或不同的R17、R18、R19和R20各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、芳烷基、卤素、三氟烷基、氰基、硝基、-NRdRe、-ORd、二醇基、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe或增溶基团；R16为-CR21＝CR22Y、-C≡C-R23或者R16与R18一起形成环IV：A9为N或CR24；A10为N或CR25；A11为N或CR26；R23为基团V：其中A12为N或CR27；A13为N或CR28；A14为N或CR29；A15为N或CR30；可以相同或不同的R21和R22各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、卤素或三氟烷基；可以相同或不同的R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、卤素、三氟烷基、-ORf、二醇基或增溶基团；可以相同或不同的Rd、Re和Rf各自为氢或烷基C1-10；Y为-CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH＝CH2、-C＝NR32或-C＝N+R33R34；R31为氢、烷基C1-10、烯烃C12-12、芳基或光可裂解基团，如-CH2芳基-NO2；可以相同或不同的R32、R33和R34各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12或芳基；m为1至9的整数。29.根据权利要求28所述的用途，其中A1为CR3，A2为CR4,A3为CR5并且A4为CR6；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如权利要求28中所定义。30.根据权利要求28所述的用途，其中A1、A2、A3、A4和R2各自如本文所定义；并且R1与R6一起形成环II：其中R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自如权利要求28中所定义。31.根据权利要求30所述的用途，其中A1为CR3，A2为CR4,A3为CR5并且A4为CR6。32.根据权利要求28所述的用途，其中R2为基团III：其中Xa为-C≡C-并且Xb为-C≡C-；并且A5、A6、A7、A8和R16各自如权利要求28中所定义。33.根据权利要求32所述的用途，其中Xa为-C≡C-并且Xb不存在。34.根据权利要求32所述的用途，其中Xa为-CH＝CH-并且Xb不存在。35.根据权利要求32所述的用途，其中Xa为-N＝CH-并且Xb不存在。36.根据权利要求32所述的用途，其中A5为CR17，A6为CR18，A7为CR19并且A8为CR20；并且Xa、Xb、R16、R17、R18、R19和R20各自如本文所定义。37.根据权利要求32所述的用途，其中A5为CR17，A6为CR18，A7为CR19并且A8为CR20；并且R17、R19和R20各自如权利要求28中所定义；R16与R18一起形成环IV：其中A9、A10、A11和Y各自如权利要求28中所定义。38.根据权利要求32所述的用途，其中R2为基团III；并且R16为-C≡C-R23其中R23为基团V：其中A12为CR27，A13为CR28，A14为CR29并且A15为CR30；并且R27、R28、R29、R30和Y各自如权利要求28中所定义。39.根据权利要求38所述的用途，其中R16为-C≡C-R23，R23为基团V并且Y为-CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3，在-CO2R31中R31为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基或光可裂解基团，如-CH2芳基-NO2。40.根据权利要求38所述的用途，其中Y为-CO2R31，在-CO2R31中R31为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基或光可裂解基团，如-CH2芳基-NO2。41.根据权利要求38所述的用途，其中Y为-CO2R31，在-CO2R31中R31为氢或烷基C1-10。42.根据权利要求28所述的用途，其中R7或R7a为烷基C1-10，优选烷基C1-3。43.根据权利要求28所述的用途，其中R8、R9、R10和R11各自为氢。44.根据权利要求28所述的用途，其中R8和R10或R9和R11代表键。45.根据权利要求28所述的用途，其中R12和R13相同或不同；R12和R13可各自代表烷基C1-4，例如甲基。46.根据权利要求28所述的用途，其中R2为基团VI：其中R31如权利要求28中所定义。47.根据权利要求28所述的用途，其中R2为基团VII：其中R31如权利要求28中所定义。48.根据权利要求28所述的用途，其中R2为基团VIII：其中R31如权利要求28中所定义。49.根据权利要求28所述的用途，其中R2为基团IX：其中R31如权利要求28中所定义。50.根据权利要求28至49中任一项所述的用途，其中所述化合物选自由游离形式或盐形式的下列化合物组成的组：(2E)-3-(4-2-[4,4-二甲基-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙炔基苯基)丙-2-烯酸；(2E)-3-(4-2-[4,4-二甲基-1-(丙炔-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙炔基苯基)丙-2-烯酸；和(2E)-3-(4-2-[4,4-二甲基-1-(丙炔-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]乙炔基苯基)丙-2-烯酸酯；以及它们的异构体。51.根据权利要求28至50中任一项所述的用途，其中用于光动力学疗法(PDT)的所述药物适合于治疗一种或多种癌症或治疗由病原生物体引起的疾病。52.根据权利要求51所述的用途，其中用于光动力学疗法(PDT)的所述药物适合于治疗癌症。53.根据权利要求52所述的用途，其中所述癌症选自下列中的一者或多者：原发癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、间皮瘤、肝癌、肝内胆管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、脑癌、卵巢癌、睾丸癌、宫颈癌、口腔癌、咽癌、肾癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肝细胞癌、甲状腺肿瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、白血病、骨髓瘤、胃肿瘤、黑色素瘤和转移性癌症。54.根据权利要求51至53中任一项所述的用途，其中癌症的治疗包括癌细胞的凋亡。55.根据权利要求51所述的用途，其中用于光动力学疗法(PDT)的所述药物适合于治疗由病原生物体引起的疾病。56.根据权利要求55所述的用途，其中病原生物体选自细菌、病毒、真菌、寄生虫、原生动物和毒素中的一者或多者以及被它们感染或渗入的细胞和组织。57.根据权利要求56所述的用途，其中所述疾病为细菌感染。58.根据权利要求56所述的用途，其中所述疾病为真菌感染。59.一种利用光动力学疗法(PDT)治疗患者的方法，该方法包括施用高度共轭的类视色素化合物，其中当所述化合物被光活化时，该化合物产生活性氧簇。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述高度共轭的类视色素化合物具有通常理解的类视色素结构，该结构包含至少六个共轭的双键或三键或其等同物。61.根据权利要求59或60的方法，其中所述高度共轭的类视色素化合物为游离形式或盐形式的式I的化合物及其异构体：其中A1为N或CR3；A2为N或CR4；A3为N或CR5；A4为N或CR6；可以相同或不同的R3、R4、R5和R6各自为氢、烷基C1-10、烯烃C2-12、芳基、芳烷基、卤素、三氟烷基、氰基、硝基、-NRaRb、-ORa、二醇基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb或增溶基团；R1为-NR7aR7b或者R1与R6一起形成环II：R7和R7a各自为氢、丙炔基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F或-(CH2)nC＝CH2、烷基C1-10，所述烷基任选地被芳基或杂芳基取代；R7b为氢、丙炔基、烷基C1-10，所述烷基任选地被芳基或杂芳基取代；可以相同或不同的R...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·怀廷，卡里·安布勒，马克·科尔斯，大卫·奇泽姆，
申请(专利权)人：杜伦大学，
类型：发明
国别省市：英国,GB
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