用于预防和/或治疗癌症的化合物、组合物和方法技术

本发明专利技术包括可用于预防或治疗受试者中黑素瘤或任何其他Myc‑表达的癌症的化合物、组合物和方法。在某些实施方式中，化合物包含雌激素(包括雌激素衍生物或类似物)、选择性GPER激动剂和/或另一种增加癌细胞分化的小分子G蛋白‑偶联受体(GPCR)激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗癌症的化合物、组合物和方法相关申请的交叉引用本申请在35U.S.C§119(e)下要求2016年6月17日提交的美国临时专利申请号62/351,599和2016年7月27日提交的美国临时专利申请号62/367,174的优先权，所有这些申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究或开发的声明本专利技术是在国家癌症研究所授予的F31CA206325的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
黑素瘤是最致命的皮肤癌形式，并且由称为黑素细胞的含色素的细胞发展。黑素瘤通常发生在皮肤中，但也可能发生在口腔、肠道或眼睛中。黑素瘤的主要原因是紫外线暴露引起的DNA损伤，特别是那些皮肤色素(黑色素)含量低的浅肤色的个体中。大部分黑素瘤由先前存在的痣(nevi)(痣(moles))发展而来。基线皮肤色素水平低、痣多、受影响的家庭成员病史和免疫功能低下的人患黑素瘤的风险更高。美国每年有超过80,000例黑素瘤病例。目前治疗方案有限，只有30％的黑素瘤转移患者存活超过5年。本领域需要可用于预防和/或治疗受试者的黑素瘤和其他癌症的化合物、组合物和方法。此类化合物、组合物和方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者中Myc‑表达的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的增加所述癌症中细胞分化的雌激素和/或G蛋白‑偶联受体(GPCR)激动剂，其中所述受试者进一步共同施用至少一种免疫治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.17 US 62/351,599;2016.07.27 US 62/367,1741.一种治疗或预防受试者中Myc-表达的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的增加所述癌症中细胞分化的雌激素和/或G蛋白-偶联受体(GPCR)激动剂，其中所述受试者进一步共同施用至少一种免疫治疗剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述GPCR激动剂包含选择性G-蛋白偶联的雌激素受体(GPER)激动剂。3.权利要求1所述的方法，其中所述Myc-表达的癌症是选自黑素瘤、伯基特淋巴瘤、白血病、肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑癌、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、甲状腺癌、肝癌、前列腺癌、食道癌、肾癌、膀胱癌和胆囊癌中的至少一种。4.权利要求3所述的方法，其中所述Myc-表达的癌症是选自黑素瘤、胰腺癌和肺癌中的至少一种。5.权利要求1所述的方法，其中所述免疫治疗剂包括免疫检查点抑制剂。6.权利要求5所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、TIGIT抑制剂、LAG3抑制剂、IDO(1/2)抑制剂和B7-H3抑制剂。7.权利要求1所述的方法，其中将所述雌激素和/或GPCR激动剂和所述至少一种免疫检查点抑制剂共同施用于所述受试者。8.权利要求7所述的方法，其中共同配制所述雌激素和/或GPCR激动剂和所述至少一种免疫检查点抑制剂。9.一种治疗或预防受试者中Myc-表达的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的增加所述癌症中细胞分化的雌激素和/或G蛋白-偶联受体(GPCR)激动剂，其中所述受试者进一步共同施用至少一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)。10.权利要求9所述的方法，其中所述Myc-表达的癌症是选自黑素瘤、伯基特淋巴瘤、白血病、肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑癌、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、甲状腺癌、肝癌、前列腺癌、食道癌、肾癌、膀胱癌和胆囊癌中的至少一种。11.权利要求10所述的方法，其中所述Myc-表达的癌症是选自黑素瘤、胰腺癌和肺癌中的至少一种。12.权利要求9所述的方法，其中所述GPCR激动剂包含选择性G-蛋白偶联的雌激素受体(GPER)激动剂。13.权利要求9所述的方法，其中所述至少一种HDAC抑制剂选自丙戊酸、伏立诺他、罗米地辛、曲古抑菌素A和帕比司他。14.权利要求9所述的方法，其中将所述雌激素和/或GPCR激动剂和所述至少一种HDAC共同施用于所述受试者。15.权利要求14所述的方法，其中共同配制所述雌激素和/或GPCR激动剂和所述至少一种HDAC。16.一种治疗或预防受试者中癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的增加所述癌症中细胞分化的雌激素和/或G蛋白-偶联受体(GPCR)激动剂，其中所述癌症选自黑素瘤、胰腺癌和肺癌。17.权利要求16所述的方法，其中所述GPCR激动剂包含选择性G-蛋白偶联的雌激素受体(GPER)激动剂。18.权利要求16所述的方法，其中所述雌激素和/或GPCR激动剂是施用于所述受试者的唯一抗癌剂。19.权利要求16所述的方法，其中所述雌激素和/或GPCR激动剂是以足以治疗或预防所述受试者中的所述癌症的量施用于所述受试者的唯一抗癌剂。20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述GPCR选自G-蛋白偶联的雌激素受体(GPER)、MC1R、CYSLTR2、F2R、HRH2、LPAR2/3/6、PTGER1、S1PR2、S1PR3和TBXA2R。21.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述GPCR选自GPER、F2R、PTGER1和TBXA2R。22.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中雌激素包括选自雌酮(E1)、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)、雌四醇(E4)、17β-雌二醇、27-羟基胆固醇、脱氢表雄酮(DHEA)、7-氧代-DHEA、7α-羟基-DHEA、16α-羟基-DHEA、7β-羟基表雄酮、Δ4-雄烯二酮、Δ5-雄烯二醇、3α-雄甾烷二醇、3β-雄甾烷二醇、2-羟基雌酮、16-羟基雌酮、环戊丙酸雌二醇酯、戊酸雌二醇酯、乙酸雌二醇酯、苯甲酸雌二醇酯、乙炔基雌二醇(EE)、美雌醇、莫克雌醇、炔雌醚、己烯雌酚苯雌酚、己二烯雌酚、己二烯雌酚乙酸酯、二丙酸己烯雌酚二丙酸酯、磷雌酚、己烷雌酚、美雌酚二丙酸酯、外源雌激素、植物雌激素和霉菌雌激素，或其盐、溶剂化物、互变异构体、对映异构体或非对映异构体中的至少一种。23.权利要求20所述的方法，其中GPER激动剂包括选自G-1、他莫西芬、氟维司群和雷洛昔芬，或其盐、溶剂化物、互变异构体、对映异构体或非对映异构体的至少一种。24.权利要求20所述的方法，其中所述GPER激动剂包括选自下列的至少一种：式(I)的分子：其中在(I)中：R1选自＝O、＝N-OH、＝N-NHC(＝O)(对甲氧基苯基)、＝N-NHC(＝O)CH(OMe)苯基和＝N-NH(5-碘-吡啶-2-基)；R2选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；键a是单键或双键，使得：如果键a是双键，则R3和R4是H，和如果键a是单键，则R3选自H、-OH、-OAc和卤素；R4选自H、-OH、-OAc和-S(邻硝基苯基)；或R3和R4结合形成选自-CH2-、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-和-OC(CH3)2O-的双基；R5选自H、苄基、C1-C4烷基和乙酰基；R6选自H、卤素、-NO2、C1-C4烷基、-C≡CH、-C≡C-Si(CH3)3(或-C≡C-TMS)、-O-苄基、-OH、-OAc、C1-C4烷氧基、-COOH和-COO(C1-C4烷基)；R7选自H、卤素、-NO2、C1-C4烷基、-OH、-OAc和C1-C4烷氧基；R8选自H、卤素、-NO2、C1-C4烷基、-O-苄基、-N(R)(R)、-SR、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-OH、-OAc、C1-C4烷氧基、3-硫杂环丁二烯基-甲氧基、-SO2(吗啉代)和-OCH2CH＝CH2，其中每次出现的R独立地选自H和C1-C4烷基；R9选自H、卤素、-NO2、C1-C4烷基、-OH、-OAc和C1-C4烷氧基，或R8和R9结合形成选自-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、-OC(CH3)2O-、-O(CH2)2O-、-O-CH＝CH-和-CH＝CH-O-的双基；R10选自H、C1-C4烷基和卤素；其中每次出现的苄基独立地任选地被选自C1-C4烷基、-OH、C1-C4烷氧基、卤素和-NO2的至少一种基团取代；和式(II)的分子：其中在(II)中：R1选自＝O和＝N-OH；R2是C1-C4烷基；R5选自H、苄基和C1-C4烷基；R8和R9独立地选自H和C1-C4烷氧基，或R8和R9结合形成选自-OCH2O-、-OCH(CH3)O-和-OC(CH3)2O-的双基，或其盐、溶剂化物、互变异构体、对映异构体或非对映异构体、或其任何混合物。25.权利要求20所述的方法，其中GPER激动剂包括选自下列的至少一种：式(I-1)的分子：其中在(I-1)中：R1选自＝O和＝N-OH；R2是C1-C4烷基；键a是单键或双键，使得：如果键a是双键，则R3和R4是H，和如果键a是单键，则...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·瑞基，C·娜塔莉，J·温克勒，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US