基于C-MAF状态的乳腺癌治疗性治疗制造技术

本发明专利技术涉及基于患有乳腺癌的受试者的c‑MAF表达水平和绝经状态为该受试者设计个体化疗法。在一些实施方案中，所述个体化疗法包括用于避免或预防骨退化的药剂。在一些实施方案中，所述用于避免或预防骨退化的药剂是唑来膦酸。

Therapeutic treatment of breast cancer based on C-MAF status

The present invention relates to the design of an individual chemotherapy method for a breast cancer patient based on C MAF expression level and menopausal status. In some implementations, the individual chemotherapy method includes agents for avoiding or preventing bone degradation. In some implementations, the drug for avoiding or preventing bone degradation is zoledronic acid.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于C-MAF状态的乳腺癌治疗性治疗序列表引用与本申请一起提交的以电子方式递交的序列表("3190_015PC02_SeqListing.txt"，58,739个字节，2017年5月18日创建)的内容通过引用完整地结合在本文中。专利技术背景专利
本专利技术涉及对患有乳腺癌的受试者设计个体化疗法，其中所述个体化疗法基于所述受试者的c-MAF表达水平、拷贝数、扩增、增加或易位和绝经状态进行选择。在一些实施方案中，所述个体化疗法包括用于避免或预防骨重建的药剂。在一些实施方案中，所述用于避免或预防骨重建的药剂是唑来膦酸(zoledronicacid)。
技术介绍
乳腺癌是世界上第二大常见的癌症类型(10.4％；次于肺癌)以及是第五大常见的由癌症引起的死亡原因(排在肺癌、胃癌、肝癌和结肠癌之后)。在女性中，乳腺癌是最常见的由癌症引起的死亡原因。在2005年，乳腺癌在世界范围内引起502,000例死亡(占癌症引起的死亡的7％；几乎占所有死亡的1％)。自二十世纪七十年代以来，全世界病例的数量显著增加，这是一种部分由于西方世界的现代生活方式引起的现象。按照TNM系统，乳腺癌分类为各期。(参见美国癌症分期联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer)，AJCC癌症分期手册，第6版，NewYork，NY:Springer，2002，其通过引用完全结合在本文中)。预后与分期分类的结果密切相关，并且分期分类也在临床试验和医疗实践中用于对患者分派各种治疗。用于分类为各期的信息如下所述：TX：不能评定的原发性肿瘤。T0：没有肿瘤迹象。Tis：原位癌，无侵袭。T1：肿瘤为2cm以下。T2：肿瘤大于2cm但小于5cm。T3：肿瘤大于5cm。T4：在乳房或皮肤壁内发展的任何尺寸的肿瘤或炎性乳腺癌。NX：附近的淋巴结不能评定。N0：癌症尚未扩散到区域淋巴结。N1：癌症已经扩散到1至3个腋窝淋巴结或扩散到一个内乳淋巴结。N2：癌症已经扩散到4至9个腋窝淋巴结或扩散到多个内乳淋巴结。N3：适用于下述之一：癌症已经扩散到10个以上的腋窝淋巴结，或者癌症已经扩散到锁骨下淋巴结，或者癌症已经扩散到锁骨上淋巴结或癌症影响腋窝淋巴结并且已经扩散到内乳淋巴结，或者癌症影响4个以上腋窝淋巴结并且在内乳淋巴结中或在前哨淋巴结组织活检物中存在最低量的癌症。MX：不能评定远端扩散(转移)的存在。M0：没有远端扩散。M1：已经产生向不包括锁骨上淋巴结的远端器官的扩散。大部分患有实体瘤的患者在转移后死亡的事实意味着理解允许肿瘤转移的分子和细胞机制是至关重要的。最近的出版物已经证明怎样借助于复杂而所知甚少的机制引起转移以及不同的转移细胞型怎样具有趋向于特定器官的向性运动。这些组织特异性的转移细胞具有允许其定殖于特定器官的一系列活动性功能。所有细胞在其表面上、在其细胞质内以及在细胞核中具有受体。某些化学信使，如激素，结合于所述受体，并且这在细胞内引起变化。存在三种重要的可能影响乳腺癌细胞的受体：雌激素受体(ER)，孕酮受体(PR)和HER2/neu。为了命名具有这些受体中的任一种的细胞，当受体存在时写上正号，并且当受体不存在时写上负号：ER阳性(ER+)，ER阴性(ER-)，PR阳性(PR+)，PR阴性(PR-)，HER2阳性(HER2+)和HER2阴性(HER2-)。受体状态已经成为所有乳腺癌的重要评估，原因在于其确定使用特定治疗(例如，他莫昔芬或曲妥珠单抗)的适用性。无监督基因表达阵列谱已经通过鉴定固有亚型(如luminalA、luminalB、HER2+/ER-和基底样亚型)为乳腺癌的异质性提供了生物学证据。三重阴性癌症定义为不表达雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和HER2的基因的肿瘤。这一亚组占所有类型乳腺癌的15％，并且在绝经期前非洲和非裔美国妇女中发生的乳腺癌中占较高百分数。三重阴性乳腺癌具有与雌激素受体阳性乳腺癌非常不同的复发模式：复发的风险在前3-5年要高得多，但是之后急剧下降并且基本上低于雌激素受体阳性乳腺癌的复发风险。基底样亚型特征在于ER和HER2两种基因簇的低表达，因此在临床测试中是典型的ER-阴性、PR-阴性和HER2-阴性；出于这一原因，其通常称为“三重阴性”乳腺癌(BreastCancerResearch2007，9(Suppl1):S13)。基底样癌症表达通常在正常乳腺的“基底”/肌上皮细胞中存在的基因，包括高分子量细胞角蛋白(5/6，14和17)、P-钙黏着蛋白、小窝蛋白1和2、巢蛋白、αB结晶和表皮生长因子受体(Reis-FihoJ.等人，http://www.uscap.org/site～/98th/pdf/companion03h03.pdf)。考虑到没有关于基底样乳腺癌的国际上接受的定义，并不惊讶关于三重阴性乳腺癌和基底样乳腺癌是否是同义的而存在大量的困惑。尽管一些组已经互换地使用这些术语，但是应该注意，并非所有的基底样癌症都缺少ER、PR和HER2，并且并非所有的三重阴性癌症都表现出基底样表型。绝大部分三重阴性癌症是基底样表型。类似地，绝大部分表达‘基底’标记的肿瘤是三重阴性的。然而，应该注意，存在显著数量的不表达基底标记的三重阴性癌症，和小但仍然显著的表达基因受体或HER2的基底样癌症亚组。Bertucci等人(IntJCancer.2008Jul1；123(1):236-40)已经直接阐释了这个问题，并且验证了通过基因表达谱分析时并非所有的三重阴性肿瘤都分类为基底样癌症(即，仅有71％是基底样表型)以及并非所有通过表达阵列分类的基底样乳腺癌都表现出三重阴性表型(即77％)。当用可能的辅助激素疗法(使用他莫昔芬或芳香酶抑制剂)、化学疗法和/或放射疗法使癌症局部化时，治疗乳腺癌的重要手段是手术。目前，手术后的治疗建议(辅助疗法)遵循某种模式。由于每两年在瑞士圣加仑召开世界会议讨论世界多中心研究的实际结果，该模式进行改变。类似地，所述模式也按照国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth，NIH)的一致性标准进行检验。基于这些标准，大于85-90％的没有淋巴结内转移的患者将成为接受辅助系统性疗法的候选者。目前，PCR测定，如癌型检测(OncotypeDX)，或微阵列测定，如MammaPrint，能够基于特定基因的表达预测乳腺癌复发的风险。在2007年2月，MammaPrint测定成为获得食品药物管理局官方授权的首个乳腺癌指征。专利申请EP1961825-A1记载了预测发生乳腺癌向骨骼、肺部、肝脏或脑部转移的方法，所述方法包括相对于在对照样品中相对应的表达水平，确定肿瘤组织样品中一种或多种标记的表达水平，所述标记包括c-MAF。然而，该文献需要同时确定几种基因以能够确定乳腺癌患者的生存期，并且该基因特征预测无骨骼转移生存力的能力之间的相关性没有统计学显著性。专利公布U.S.Publ.No.2011/0150979记载了一种用于预测基底样乳腺癌的预后的方法，所述方法包括检测FOXC1的水平。专利公布U.S.Publ.No.2010/0210738涉及一种用于预测患有三重阴性乳腺癌的受试者中的癌症的方法，所述方法包括检测样品中一系列随机上调或下调的基因的表达水平。专利公布U本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于为患有乳腺癌的受试者设计个体化疗法的体外方法，所述方法包括：i)定量所述受试者样品中c‑MAF基因的表达水平、拷贝数、扩增或增加，和ii)将在i)中所得到的表达水平、拷贝数、扩增或增加与参比值比较，其中如果所述表达水平、拷贝数、扩增或增加相对于所述参比值没有升高，那么所述受试者适于接受旨在预防和/或治疗骨重建、改善无病生存期或整体生存期的疗法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.25 US 62/341,333;2016.06.02 US 62/344,8361.一种用于为患有乳腺癌的受试者设计个体化疗法的体外方法，所述方法包括：i)定量所述受试者样品中c-MAF基因的表达水平、拷贝数、扩增或增加，和ii)将在i)中所得到的表达水平、拷贝数、扩增或增加与参比值比较，其中如果所述表达水平、拷贝数、扩增或增加相对于所述参比值没有升高，那么所述受试者适于接受旨在预防和/或治疗骨重建、改善无病生存期或整体生存期的疗法。2.权利要求1的方法，其中所述受试者是未到绝经后的。3.权利要求1的方法，其中所述受试者是绝经后的。4.一种用于为患有乳腺癌的未到绝经后的受试者设计个体化疗法的体外方法，所述方法包括：i)定量所述受试者样品中c-MAF基因的表达水平、拷贝数、扩增或增加，和ii)将在i)中所得到的表达水平、拷贝数、扩增或增加与参比值比较，其中如果所述表达水平、拷贝数、扩增或增加相对于所述参比值升高，那么所述受试者不适于接受旨在预防和/或治疗骨重建、改善无病生存期或整体生存期的疗法。5.一种用于为患有乳腺癌的绝经后的受试者设计个体化疗法的体外方法，所述方法包括：i)定量所述受试者样品中c-MAF基因的表达水平、拷贝数、扩增或增加，和ii)将在i)中所得到的表达水平、拷贝数、扩增或增加与参比值比较，其中如果所述表达水平、拷贝数、扩增或增加相对于所述参比值升高，那么所述受试者适于接受旨在预防和/或治疗骨重建、改善无病生存期或整体生存期的疗法。6.权利要求1-3或5中任一项的方法，其中对所述受试者施用旨在预防和/或治疗骨重建、改善无病生存期或整体生存期的疗法。7.权利要求4的方法，其中不对所述受试者施用旨在预防和/或治疗骨重建、改善无病生存期或整体生存期的疗法。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述旨在预防和/或治疗骨重建(包括，但不限于退化)或改善无病生存期或整体生存期的疗法是旨在预防或抑制骨重建或改善无病生存期或整体生存期的药剂，所述药剂选自：双膦酸盐、RANKL抑制剂、PTH、PTHLH抑制剂(包括中和抗体和肽)、PRG类似物、雷尼酸锶、DKK-1抑制剂、双重MET和VEGFR2抑制剂、雌激素受体调节剂、降钙素、镭-223、CCR5拮抗剂、Src激酶抑制剂、COX-2抑制剂、mTor抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述RANKL抑制剂选自：RANKL特异性抗体、RANKL-特异性纳米抗体和骨保护素。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述RANKL特异性抗体是地舒单抗。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述双膦酸盐是唑来膦酸。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述RANKL特异性抗体是ALX-0141。13.根据权利要求8所述的方法，其中所述双重MET和VEGFR2抑制剂是卡博替尼。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述c-MAF基因表达水平的定量包括定量所述基因的信使RNA(mRNA)或所述mRNA的片段、所述基因的互补DNA(cDNA)或所述cDNA的片段，或者定量由所述基因编码的蛋白的水平。15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述表达水平、拷贝数、扩增或增加通过定量聚合酶链式反应(PCR)或DNA或RNA阵列、FISH或核苷酸杂交技术定量。16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述蛋白的水平通过蛋白印迹、ELISA、免疫组织化学或蛋白阵列定量。17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述蛋白的水平使用包含SEQIDNO:21的重链CDR1和/或SEQIDNO:22的重链CDR2和/或SEQIDNO:23的重链CDR3和/或包含SEQIDNO:18的轻链CDR1和/或SEQIDNO:19的轻链CDR2和/或SEQIDNO:20的轻链CDR3的抗体定量。18.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述c-MAF基因的扩增或增加通过使用c-MAF基因特异性探针确定。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述c-MAF基因特异性探针是VysisLSI/IGHMAF双色双融合探针。20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述参比值是来自尚未经历转移的受试者的乳腺癌肿瘤组织样品的值。21.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述扩增或增加通过原位杂交或PCR确定。22.一种用于治疗患有乳腺癌且在转移瘤样品中具有相对于对照样品升高或未升高的c-MAF表达水平的受试者中的骨转移的方法，所述方法包括施用能够预防或抑制骨重建或改善无病生存期或整体生存期的药剂，其中能够避免或预防骨退化或改善无病生存期或整体生存期的药剂选自：双膦酸盐、RANKL抑制剂、PTH、PTHLH抑制剂(包括中和抗体和肽)、PRG类似物、雷尼酸锶、DKK-1抑制剂、双重MET和VEGFR2抑制剂、雌激素受体调节剂、EGFR抑制剂、降钙素、镭-223、CCR5拮抗剂、Src激酶抑制剂、COX-2抑制剂、mTor抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂。23.权利要求22的方法，其中所述受试者是未到绝经后的。24.权利要求22的方法，其中所述受试者是绝经后的。25.一种用于治疗患有乳腺癌且在转移瘤样品中具有相对于对照样品升高的c-MAF表达水平的绝经后受试者中的骨转移的方法，所述方法包括施用能够预防或抑制骨重建或改善无病生存期或整体生存期的药剂，其中能够避免或预防骨重建或改善无病生存期或整体生存期的药剂选自：双膦酸盐、RANKL抑制剂、PTH、PTHLH抑制剂(包括中和抗体和肽)、PRG类似物、雷尼酸锶、DKK-1抑制剂、双重MET和VEGFR2抑制剂、雌激素受体调节剂、EGFR抑制剂、降钙素、镭-223、CCR5拮抗剂、Src激酶抑制剂、COX-2抑制剂、mTor抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂。26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述RANKL抑制剂选自下述的组：RANKL特异性抗体、RANKL特异性纳米抗体和骨保护素。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述RANKL特异性抗体是地舒单抗。28.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述双膦酸盐是唑来膦酸。29.根据权利要求26所述的用途，其中所述RANKL特异性纳米抗体是ALX-9141。30.根据权利要求22-25中任一项所述的用途，其中所述双重MET和VEGFR2抑制剂是卡博替尼。31.一种将患有乳腺癌的受试者分类成组群的方法，所述方法包括：a)确定所述受试者的乳腺瘤样品中c-MAF的表达水平、拷贝数、扩增或增加；b)将所述样品中c-MAF的表达水平、拷贝数、扩增或增加与预先确定的参比c-MAF表达水平相比较；并且c)基于所述样品中所述c-MAF的表达水平、拷贝数、扩增或增加和受试者是绝经后还是未到绝经后的状态将所述受试者分类成组群。32.权利要求31的方法，其中基于所述受试者的c-MAF表达水平和/或她们的绝经后或未到绝经后的状态对所述受试者施用不同的治疗。33.权利要求22-32中任一项的方法，其中所述c-MAF表达水平的定量包括定量所述基因的信使RNA(mRNA)或所述mRNA的片段、所述基因的互补DNA(cDNA)或所述cDN...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·M·格利高力，J·C·特塞罗，R·古米斯，R·E·寇雷曼，
申请(专利权)人：生物运动有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES