一种新型促进骨再生材料及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新型LDH纳米片材料和AL/LDH材料及其两种材料的制备方法及其在制备治疗股骨头坏死、骨缺损和/或骨质疏松的骨再生材料中的应用。本发明专利技术制备的LDH成分为Mg‑Al‑Yb单层氢氧化物，通过亲水基团的相互作用，阿仑膦酸钠负载于LDH表面上。LDH和AL/LDH用于加速骨坏死区域的骨再生，在加速材料植入部位的骨质再生的同时，AL/LDH还可以促进坏死区域以外骨质密度的增加。目前临床上治疗早期股骨头坏死的主要方法是：髓心减压联合骨移植，AL/LDH和LDH可以用作髓心减压术后的骨移植材料，并且，对于伴有全身骨质疏松的患者，使用AL/LDH作为坏死区域的材料填充有助于改善全身骨密度。

A New Material for Promoting Bone Regeneration and Its Preparation Method

The invention discloses a novel LDH nanosheet material and AL/LDH material and a preparation method of two materials and their application in preparing bone regeneration material for treating femoral head necrosis, bone defect and/or osteoporosis. The LDH component prepared by the invention is Mg Al Yb monolayer hydroxide, and the alendronate sodium is loaded on the LDH surface through the interaction of hydrophilic groups. LDH and AL/LDH are used to accelerate bone regeneration in the necrotic area. While accelerating bone regeneration in the implanted site, AL/LDH can also promote the increase of bone density outside the necrotic area. At present, the main clinical treatment of early femoral head necrosis is: decompression combined with bone transplantation, AL/LDH and LDH can be used as bone graft materials after decompression, and for patients with systemic osteoporosis, the use of AL/LDH as the filling material of necrotic area is helpful to improve systemic bone mineral density.

【技术实现步骤摘要】
一种新型促进骨再生材料及其制备方法
本专利技术涉及生物医用材料技术和生物医学工程领域，具体涉及一种新型促进骨再生材料及其制备方法。
技术介绍
随着人类寿命的延长和出行方式的改变，临界性骨缺损(机体无法自发修复的骨质缺损)的发生率越来越高，临界性骨缺损的病因包括但不局限于肿瘤、股骨头坏死和外伤，在美国，每年因为肿瘤和外伤发生临界性骨缺损的患者高达60万。此外，每年约2-3万人被诊断为股骨头坏死，非创伤性股骨头坏死的发生率为1.91/10万*年。如果股骨头坏死患者早期未得到有效的干预，股骨头会依次按照骨坏死、股骨头塌陷、骨关节炎的病程发展，患者将不可避免的接受全髋关节置换手术。在美国，每年全髋关节和全膝关节置换术的手术数量超过100万，直接经济负担超过250亿美金。目前针对于临界性骨缺损患者的主要治疗方法为以下三种，1)自体骨移植；2)同种异体骨移植；3)异种骨移植。自体骨移植作为临床金标准，优点如下：1)不会被受体免疫排斥；2)更好的骨诱导性、骨引导性和促进成骨作用，但是自体骨移植的来源不足、需要二次手术、手术时间长、术中出血多和治疗费用增加等不足限制了自体骨移植的应用。因此，促进骨再生的组织工程学应用而生，目前用于促进骨再生的主流材料为钙基材料、有机材料和镁基材料。从钙基材料的仿生学角度，研究者设计了模拟天然羟基磷灰石的人工合成羟基磷灰石、磷酸三钙及其混合物，模拟I型胶原蛋白的蚕丝蛋白、壳聚糖和明胶等。人工合成的羟基磷灰石虽然可以良好的模拟天然骨的无机结构，但是羟基磷灰石在生物体内的降解时间过长，可达数年之久，不利于骨生成。此外，磷酸三钙在体内的降解速度过快，无法长期、有效地促进骨再生。将磷酸三钙和羟基磷灰石制作为复合物后，虽然一定程度上改善了复合物的生物体内降解速度，但是通过现有的方法难以相对精确的控制材料在生物体内的降解速度。蚕丝蛋白和壳聚糖等生物材料虽然可以在一定的程度上促进骨再生，但是促进骨再生的程度有限，且不能满足机体骨修复的速度要求，此外，有机物材料无法在X线下显像，使得术后通过X线观察骨坏死区域材料的填充充分和到位与否难以实现。镁基材料以高纯镁为代表，在体内的降解速度过快，并且在镁金属的降解过程中产生一定量的氢气，在植入物局部和皮下产生气肿，尽管近些年来镁合金的研究如火如荼，但是无论是钙基材料还是镁基材料，都很少有研究者研究其在骨坏死区域中促进骨再生的性能，且以上促进骨再生功能的材料都没有促进材料植入部位以外的骨质密度增加的作用。尽管近些年来的研究表明，一定浓度范围内的镁离子具有明确的促骨再生作用，但是目前针对于镁基材料的研究都是非可注射性的，这在一定程度上降低了其可操作性，不利于该材料在日后在临床应用中的大力推广。天然骨的主要成分分为以I型胶原蛋白为主的有机相和羟基磷灰石为主要成分的无机相。据文献报道，局部的碱性微环境有利于促进细胞成骨分化，所以，为了使得新型的骨再生材料具备较上述材料更强的生物学作用，并且同时具备一些X线显像性能等，本专利技术的专利技术人设计了一种促进新型骨再生材料，该材料不仅可以加速骨坏死区域的骨再生速度，还可以增加骨坏死区域以外的骨密度，此外，还具备X线下的显像性能等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种具有强烈骨再生促进作用、可生物降解、生物相容性良好、可X线成像性能的骨再生修复材料-LDH和AL/LDH及其材料的制备方法，并提供了LDH和AL/LDH材料在制备治疗骨质疏松和/或股骨头坏死的骨再生材料中的应用。为实现上述目的，本专利技术首先提供了一种新型LDH纳米片材料，所述LDH纳米片材料由二价金属离子、三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子组成的单层LDH结构的纳米片，其中二价金属离子包括Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+和/或Ca2+，三价金属离子包括Al3+或Fe3+；所述稀有金属镧系三价金属离子包括Yb3+或Gd3+；所述二价金属离子与三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子的摩尔比为1-4:0.4-2:0.1-0.5。优选的，本专利技术可调整二价金属离子与三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子的摩尔比例制备不同类型及不同比例的单层LDH纳米片。优选的，所述LDH纳米片材料由三种金属离子Mg2+、Al3+、Yb3+组成。优选的，所述Mg2+：Al3+：Yb3+金属离子的摩尔比为1:0.4:1。本专利技术通过实验首次验证了LDH和AL/LDH材料在骨坏死区域中，镁基材料促进骨再生的作用，其次在材料中添加了一定量的具有生物相容性的显像剂镱，最后该材料还负载了一种可抑制破骨细胞破骨活性的药物，并且随着材料的不断降解，缓释出来的药物可以在全身缓慢的起作用。在本专利技术的一些实施方案中，所述LDH纳米片材料可以由Zn2+、Fe3+、Gd3+金属离子组成。在本专利技术的一些实施方案中，所述LDH纳米片材料可以由Cu2+、Fe3+、Yb3+金属离子组成。在本专利技术的一些实施方案中，所述LDH纳米片材料可以由Co2+、Al3+、Yb3+金属离子组成。本专利技术所述的LDH纳米片材料也可以由其他的二价金属离子、三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子组成，均属于本专利技术的保护范围。优选的，所述金属离子以金属盐的形式存在；所述金属盐的存在形式包括硝酸盐、硫酸盐或氯化盐中的一种。进一步地，本专利技术提供了上述新型LDH纳米片材料的制备方法，包括以下步骤：(1)按照比例关系称取二价金属离子与三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子，并溶于去离子水中，在氮气保护下，利用机械搅拌使上述三者完全溶解，形成稳定均匀金属离子混合溶液，所述金属离子混合溶液浓度为0.15～0.65mmol/ml；(2)配制1～1.5mM的NaOH溶液，将NaOH充分溶解备用；(3)配制质量3％～5％的NaNO3溶液，按照NaNO3和甲酰胺体积3：7的比例配置成NaNO3混合溶液；(4)将上述步骤(1)中获得的金属离子混合溶液与步骤(2)NaOH溶液同时逐滴加入至步骤(3)NaNO3混合溶液中，保持pH为9～10，在油浴80℃～90℃条件下，进行机械搅拌10～15分钟；所述步骤(1)金属离子混合溶液与步骤(2)NaOH溶液和步骤(3)NaNO3混合溶液的体积比为1:1:1；(5)反应完成待溶液冷却后，取出溶液离心，使用去离子水与乙醇的混合液离心清洗3次，再使用去离子水清洗离心1次，获得单层LDHs纳米片。优选的，所述金属离子以金属盐的形式存在；所述金属盐的存在形式包括硝酸盐、硫酸盐或氯化盐中的一种。优选的，所述Mg2+金属盐包括Mg(NO3)26H2O、氯化镁、硫酸镁；所述Al3+金属盐包括Al(NO3)29H2O、氯化铝、硫酸铝；所述Yb3+金属盐包括Yb(NO3)3·5H2O。优选的，本专利技术获得的单层LDH具备的负载AL的能力。更进一步地，本专利技术提供了一种AL/LDH材料，该材料是由所述的LDH纳米片经负载阿仑膦酸钠制成的材料，所述阿仑膦酸钠与LDH的质量比为0.25-4:1。优选的，所述阿仑膦酸钠与LDH的质量比例为1-2:1。更进一步地，本专利技术还提供了一种AL/LDH材料的制备方法，将阿仑膦酸钠溶于去离子水，搅拌至形成稳定溶液，所述阿仑膦酸钠溶液浓度为1-5mg/mL，按照质量比0.25-4:1的比例与所述的LDH纳米片混合，进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型LDH纳米片材料，其特征在于，所述LDH纳米片材料由二价金属离子、三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子组成的单层LDH结构的纳米片，其中二价金属离子包括Mg

【技术特征摘要】
1.一种新型LDH纳米片材料，其特征在于，所述LDH纳米片材料由二价金属离子、三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子组成的单层LDH结构的纳米片，其中二价金属离子包括Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+和/或Ca2+，三价金属离子包括Al3+或Fe3+；所述稀有金属镧系三价金属离子包括Yb3+或Gd3+；所述二价金属离子与三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子的摩尔比为1-4:0.4-2:0.1-0.5。2.如权利要求1所述的LDH纳米片材料，其特征在于，所述LDH纳米片材料由三种金属离子Mg2+、Al3+、Yb3+组成。3.如权利要求2所述的LDH纳米片材料，其特征在于，所述Mg2+：Al3+：Yb3+金属离子的摩尔比为1:0.4:1。4.权利要求1～3新型LDH纳米片材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)按照比例关系称取二价金属离子与三价金属离子和稀有金属镧系三价金属离子，并溶于去离子水中，在氮气保护下，利用机械搅拌使上述三者完全溶解，形成稳定均匀金属离子混合溶液，所述金属离子混合溶液浓度为0.15～0.65mmol/ml；(2)配制1～1.5mM的NaOH溶液，将NaOH充分溶解备用；(3)配制质量3％～5％的NaNO3溶液，按照NaNO3和甲酰胺体积3：7的比例配置成NaNO3混合溶液；(4)将上述步骤(1)中获得的金属离子混合溶液与步骤(2)NaOH溶液同时逐滴加入至步骤(3)NaNO3混合溶液中，保持pH为9～10，在油浴80℃～90℃条件下，进行机械搅拌10～15分钟；所述步骤(1)金属离子混合溶液与步骤(2)NaOH溶液和步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁瑞政，王英杰，翁习生，卫敏，边焱焱，
申请(专利权)人：中国医学科学院北京协和医院，北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11