【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶性成纤维细胞生长因子受体3(SFGFR3)多肽及其用途
本专利技术的特征在于可溶性成纤维细胞生长因子受体3(sFGFR3)多肽及其组合物。本专利技术的特征还在于治疗如软骨发育不全的骨骼生长迟缓障碍的方法。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)是成纤维细胞生长因子(FGFR)家族的成员之一，在家族成员之间其具有高度保守的氨基酸序列。FGFR家族的成员通过配体结合亲和力和组织分布来区分。全长FGFR多肽含有细胞外结构域(ECD)、疏水跨膜结构域和细胞质酪氨酸激酶结构域。FGFR多肽的ECD与成纤维细胞生长因子(FGF)相互作用以介导下游信号传导，其最终影响细胞分化。特别地，FGFR3蛋白的激活通过抑制生长板上的软骨细胞增殖并限制骨伸长而在骨发育中起作用。已知FGFR3中的功能获得性点突变引起若干种类型的人骨骼生长迟缓障碍，如软骨发育不全、I型致死性发育不良(TDI)、II型致死性发育不良(TDII)、严重软骨发育不全伴发育迟滞和黑棘皮症(SADDAN)、季肋发育不全(hypochondroplasia)、和颅缝早闭综合征(例如，明克综合征(Muenke...
【技术保护点】
1.一种可溶性成纤维细胞生长因子受体3(sFGFR3)多肽，其包含与SEQ ID NO：32的氨基酸残基23至357具有至少90％氨基酸序列同一性的多肽序列，其中该多肽缺乏FGFR3的信号肽和跨膜结构域，并且(i)长度小于500个氨基酸；(ii)包含FGFR3细胞内结构域的200个连续氨基酸或更少；或(iii)缺乏FGFR3的酪氨酸激酶结构域。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.07 US 62/359,607;2017.03.06 US 62/467,4781.一种可溶性成纤维细胞生长因子受体3(sFGFR3)多肽，其包含与SEQIDNO：32的氨基酸残基23至357具有至少90％氨基酸序列同一性的多肽序列，其中该多肽缺乏FGFR3的信号肽和跨膜结构域，并且(i)长度小于500个氨基酸；(ii)包含FGFR3细胞内结构域的200个连续氨基酸或更少；或(iii)缺乏FGFR3的酪氨酸激酶结构域。2.如权利要求1所述的多肽，其中该多肽的长度小于475、450、425、400、375、或350个氨基酸。3.如权利要求1所述的多肽，其中该多肽包含FGFR3的细胞内结构域的175、150、125、100、75、50、40、30、20、15个或更少的连续氨基酸。4.如权利要求1至3中任一项所述的多肽，其中该多肽进一步包含与SEQIDNO：32的氨基酸残基423至435具有至少90％、92％、95％、97％、或99％序列同一性的氨基酸序列。5.如权利要求1至3中任一项所述的多肽，其中该多肽进一步包含SEQIDNO：32的氨基酸残基423至435。6.如权利要求1至5中任一项所述的多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO：32的氨基酸残基23至357具有至少92％、95％、97％、99％、或100％序列同一性的氨基酸序列。7.如权利要求1至5中任一项所述的多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO：33具有至少92％、95％、97％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。8.如权利要求1至5中任一项所述的多肽，其中该多肽包含SEQIDNO：33或由其组成。9.一种可溶性成纤维细胞生长因子受体3(sFGFR3)多肽，其包含与SEQIDNO：1的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，其中该多肽进一步包含在SEQIDNO：1的位置253处去除半胱氨酸残基的氨基酸取代。10.如权利要求9所述的多肽，其中位置253处的半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代。11.如权利要求9或10所述的多肽，其中该多肽包含与SEQIDNO：1的氨基酸序列具有至少87％、90％、92％、95％、97％、或99％序列同一性的氨基酸序列。12.如权利要求9至11中任一项所述的多肽，其中该多肽包含SEQIDNO：2的氨基酸序列或由其组成。13.如权利要求1至12中任一项所述的多肽，其中该多肽是分离的sFGFR3多肽。14.如权利要求1至13中任一项所述的多肽，其中该多肽结合成纤维细胞生长因子1(FGF1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、成纤维细胞生长因子9(FGF9)、成纤维细胞生长因子18(FGF18)、成纤维细胞生长因子19(FGF19)、或成纤维细胞生长因子21(FGF21)。15.如权利要求14所述的多肽，其中该结合的特征在于平衡解离常数(Kd)为约0.2nM至约20nM。16.如权利要求15所述的多肽，其中该结合的特征在于Kd为约1nM至约10nM，其中任选地，Kd为约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、或约10nm。17.如权利要求1至16中任一项所述的多肽，其中该多肽由多核苷酸编码，该多核苷酸包含与SEQIDNO：20、21、36、或37的核酸序列具有至少85％、87％、90％、92％、95％、97％、或99％序列同一性核酸序列。18.如权利要求17所述的多肽，其中该多核苷酸包含SEQIDNO：20、21、36或37的核酸序列或由其组成。19.如权利要求17或18所述的多肽，其中该多核苷酸是分离的多核苷酸。20.一种载体，其包含如权利要求17至19中任一项所述的多核苷酸。21.如权利要求20所述的载体，其中该载体选自下组，该组由以下组成：质粒、人工染色体、病毒载体、和噬菌体载体。22.如权利要求21所述的载体，其中该载体是分离的多核苷酸。23.一种宿主细胞，其包含如权利要求17至19中任一项所述的多核苷酸、或如权利要求20至22中任一项所述的载体。24.如权利要求23所述的宿主细胞，其中该宿主细胞是分离的宿主细胞。25.如权利要求23或24所述的宿主细胞，其中该宿主细胞是HEK293细胞或CHO细胞。26.一种组合物，其包含如权利要求1至16中任一项所述的多肽、如权利要求17至19中任一项所述的多核苷酸、如权利要求20至22中任一项所述的载体、或如权利要求23至25中任一项所述的宿主细胞。27.如权利要求26所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂、运载体、或稀释剂。28.如权利要求26或27所述的组合物，其中将该组合物配制成以约0.002mg/kg至约30mg/kg的剂量给药。29.如权利要求28所述的组合物，其中将该组合物配制成以约0.001mg/kg至约10mg/kg的剂量给药。30.如权利要求26至29中任一项所述的组合物，其中将该组合物配制成每日、每周、或每月给药。31.如权利要求26至30中任一项所述的组合物，其中将该组合物配制成每周七次、每周六次、每周五次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每两周一次、或每月一次给药。32.如权利要求31所述的组合物，其中将该组合物配制成以每周一次或两次约2.5mg/kg至约10mg/kg的剂量给药。33.如权利要求26至32中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成用于肠胃外给药、肠内给药、或局部给药。34.如权利要求33所述的组合物，其中该组合物被配制用于皮下给药、静脉内给药、肌内给药、动脉内给药、鞘内给药或腹膜内给药。35.如权利要求34所述的组合物，其中该组合物被配制用于皮下给药。36.一种药物，其包含如权利要求26至35中任一项所述的组合物。37.一种治疗患者的骨骼生长迟缓障碍的方法，该方法包括给予如权利要求1至16中任一项所述的多肽、如权利要求17至19中任一项所述的多核苷酸、如权利要求20至22中任一项所述的载体、如权利要求23至25中任一项所述的宿主细胞、如权利要求26至35中任一项所述的组合物、或如权利要求36所述的药物。38.一种向患有骨骼生长迟缓障碍的患者的组织递送多肽的方法，该方法包括向该患者给予有效量的如权利要求1至16中任一项所述的多肽，如权利要求17至19中任一项所述的多核苷酸、如权利要求20至22中任一项所述的载体、如权利要求23至25中任一项所述的宿主细胞、如权利要求26至35中任一项所述的组合物、或如权利要求36所述的药物。39.如权利要求38所述的方法，其中该组织是骨骼组织。40.如权利要求37至39中任一项所述的组合物，其中该骨骼生长迟缓障碍是FGFR3相关的骨骼疾病。41.如权利要求40所述的方法，其中该FGFR3相关的骨骼疾病选自下组，该组由以下组成：软骨发育不全、I型致死性发育不良(TDI)、II型致死性发育不良(TDII)、严重软骨发育不全伴发育迟滞和黑棘皮症(SADDEN)、季肋发育不全、颅缝早闭综合征、和屈曲指、高身材和听力损失综合征(CATSHL)。42.如权利要求41所述的方法，其中该骨骼生长迟缓障碍是软骨发育不全。43.如权利要求41所述的方法，其中该颅缝早闭综合征选自下组，该组由以下组成：明克综合征、克鲁松综合征、和克鲁松德尔莫骨骼综合征。44.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中该FGFR3相关的骨骼疾病是由组成型活...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔维雷·古兹，斯特凡妮·加西亚，
申请(专利权)人：泰拉肖恩公司，法国健康和医学研究院，尼斯索菲亚安提波利斯大学，
类型：发明
国别省市：法国,FR
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