密封剂制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种储存稳定的水性密封剂制剂，所述储存稳定的水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】密封剂制剂及其用途
本公开涉及基于纤维蛋白原的密封剂或涉及纤维蛋白密封剂制剂。
技术介绍
被视为与本专利技术所公开的主题的
技术介绍
相关的参考文献列出如下：本文对上述参考文献的承认不应被推论为意味着这些以任何方式与本专利技术所公开的主题的专利性相关。-美国专利No.5,985,315-国际专利申请公布No.WO93/05822-美国专利No.5,792,835-美国专利No.5,985,315-美国专利No.6,916,911-美国专利No.8,962,033-欧洲专利No.1351705。
技术介绍
本领域描述了生物胶/密封剂。例如，在美国专利No.5,985,315中公开了双组分胶。具体地，美国专利No.5,985,315描述了制备血浆衍生的生物胶的方法，该生物胶包含纤维蛋白原和至少一种凝结因子，该凝结因子在水性溶液中不自发地凝结，并且能够通过添加含有钙离子的组分凝结。另外，PCT申请公布No.WO93/05822描述了包含全血冷沉淀物和蛋白水解酶的组织胶。美国专利No.5,792,835描述了由血浆制备局部纤维蛋白原复合物的方法，该血浆包含纤维蛋白原、因子II和少量纤溶酶原。美国专利No.6,916,911描述了制备纤维蛋白密封剂的方法，该纤维蛋白密封剂包含具有至少6个纤维蛋白原单元的纤维蛋白原多聚体。美国专利No.8,962,033描述了纤维蛋白基质的制备，并且具体地描述了用于将纤维蛋白基质施加到渗漏组织上的方法，该方法包括将一定量的固体纤维蛋白密封剂共混物施加到组织上，该固体共混物包含能够在与纤维蛋白原反应时形成纤维蛋白的蛋白水解酶；以及随后将一定量的液体纤维蛋白密封剂施加到固体纤维蛋白密封剂上。固体纤维蛋白与液体纤维蛋白密封剂的组合在该组织上形成纤维蛋白基质。最后，欧洲专利No.1351705描述了重组因子VIIa和纤维蛋白原的组合在静脉内施用该组合后对于治疗出血有效。具体实施方式本公开内容基于单一/单组分密封剂(胶)制剂的开发，该制剂包含纤维蛋白原、钙离子和因子XIa(因子XIa的缩写本文也称为FXIa)。令人惊讶地发现，作为单组分密封剂的这些成分的组合是储存稳定的，但是当与血液接触时，它自发地凝结。根据该研究结果，本公开根据其第一方面提供储存稳定的水性密封剂制剂，该密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，该密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟。根据第二方面，本公开提供施用装置，该施用装置包括：(i)容器，其容纳密封剂制剂，该密封剂制剂包含储存稳定的水性密封剂制剂，该水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，并且该密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟；和(ii)可重新密封的开口，其用于穿过其中递送所述密封剂制剂。根据第三方面，本公开提供伤口敷料，该伤口敷料包括容纳密封剂制剂的支持基质，该密封剂制剂包含储存稳定的水性密封剂制剂，该水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，该密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟。还根据第四方面，提供了用于促进纤维蛋白凝块形成的方法，该方法包括使血液与包含储存稳定的水性密封剂制剂的密封剂制剂接触，该水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，并且该密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟。另外，根据其第五方面，本公开提供治疗对其有需要的受试者的伤口的方法，该方法包括将一定量的包含储存稳定的水性密封剂制剂的密封剂制剂施加到所述伤口的至少一部分上，该水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，并且该密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟，当使所述密封剂制剂与所述伤口接触时，所述密封剂制剂的量有效地促进所述伤口中的凝聚。本公开提供包括容器的试剂盒，该容器包含密封剂制剂、储存稳定的水性密封剂制剂，该水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，并且该密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟。本公开提供制作储存稳定的水性密封剂制剂的方法，该水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，并且其在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟，该方法包括以下步骤：a)提供血液衍生的纤维蛋白原浓缩物成分；b)提供因子XIa成分；c)提供二价阳离子成分；以及d)掺合所有成分以便获得制剂。术语“掺和”意指以任何次序、任何组合和/或亚组合的形式混合成分。本文以上和以下针对储存稳定的水性密封剂制剂描述的所有实施方案和定义还涉及根据本专利技术的施用装置、伤口敷料、方法和/或试剂盒。附图说明为了更好地理解本文公开的主题并且举例说明如何可在实践中实施该主题，现在参照附图仅通过非限制性示例来描述各实施方案，其中：图1是示出在添加Ca2+后测试的制剂(在小瓶中)和凝块形成的图像(小瓶1-8和对照小瓶9和10)。图2是示出CaCl2浓度和不同FXIa浓度对凝聚时间的影响的图形。具体实施方式根据其第一方面，本公开提供储存稳定的水性密封剂制剂，该水性密封剂制剂包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，该密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟。在本专利技术的上下文中，术语“密封剂制剂”应当理解为单/单一组分粘合剂/胶/止血剂，该制剂具有在与组织和/或血液接触(例如，接近组织)时反应以随后形成凝块的成分，从而充当组织粘合剂，并由此止血、接合结构和/或密封例如脑脊液(CSF)、淋巴液、胆汁、胃肠(GI)内容物的生理性渗漏、肺部漏气。在一些实施方案中，密封剂制剂还包含治疗剂，由此使得在体内形成的凝块自然降解时，释放该治疗剂。治疗剂可以是(而不限于)药物(诸如抗生素、止痛药、抗炎药、抗癌药等)、细胞，该细胞包括例如任何类型的干细胞，例如来自人或其他来源的胚胎干(ES)细胞、成体干细胞、多能干细胞(iPSC)等。有时，密封剂制剂被称为“基于纤维蛋白原的密封剂”，并且在本文公开的上下文中，应当理解为形成或意指纤维蛋白胶、纤维蛋白密封剂、纤维蛋白粘合剂、纤维蛋白膜、纤维蛋白网络、纤维蛋白网格、纤维蛋白网片、纤维蛋白greed和纤维蛋白凝胶的密封剂制剂。密封剂制剂包含至少纤维蛋白原、二价阳离子和因子XIa的共混物。当提及“共混物”时，应当理解为至少三种成分的任何形式的混合物、均质和非均质混合物。该共混物可包含如下进一步详述的其他成分。令人惊讶地发现，尽管水性制剂中存在二价阳离子，但密封剂制剂是惰性的，即在选择的储存条件下持续足够的时间不自发地凝结。当密封剂制剂与血浆或血液接触时，因子XIa激活凝聚机制的下游内在组分，这继而在制剂内存在纤维蛋白原的情况下引起胶的形成。密封剂制剂是水性制剂。当提及“水性制剂”时，应当理解为涵盖含有水分子的呈液体或固体形式的成分的共混物。在一些实施方案中，水性制剂呈液体形式。当呈液体形式时，根据一些实施方案，液体载体是具有基本上中性pH(例如pH7.0±0.5)的缓冲液。在一些其他实施方案中，制剂呈固体形式。在一些实施方案中，制剂是冷冻的。在使用之前，可以解冻制剂。在一些其他实施方案中，制剂呈粉末(例如经冻干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种储存稳定的水性密封剂制剂，包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，所述密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.14 IL 247821;2016.09.14 US 62/3943661.一种储存稳定的水性密封剂制剂，包含血液衍生的纤维蛋白原浓缩物、二价阳离子和因子XIa，所述密封剂制剂在20℃至25℃之间的温度下稳定至少5分钟。2.根据权利要求1所述的密封剂制剂，其中所述血液衍生的纤维蛋白原浓缩物包含冷沉淀的纤维蛋白原。3.根据权利要求1所述的密封剂制剂，其中所述血液衍生的纤维蛋白原浓缩物包含悬浮的或沉淀的Cohn级分I。4.根据权利要求1至3中任一项所述的密封剂制剂，其中所述二价阳离子是钙阳离子。5.根据权利要求4所述的密封剂制剂，其中所述钙阳离子由氯化钙提供。6.根据权利要求1至5中任一项所述的密封剂制剂，包含纤连蛋白，纤连蛋白:纤维蛋白原的相对浓度为大于0.078。7.根据权利要求6所述的密封剂制剂，包含纤连蛋白，纤连蛋白:纤维蛋白原的相对浓度为在0.1至0.2之间。8.根据权利要求1至7中任一项所述的密封剂制剂，包含的可凝聚蛋白量为低于所述制剂中蛋白总量的79.8％，所述总量排除所述因子XIa。9.根据权利要求1至8中任一项所述的密封剂制剂，呈液体形式。10.根据权利要求1至8中任一项所述的密封剂制剂，呈固体冷冻形式。11.根据权利要求1至10中任一项所述的密封剂制剂，其中所述纤维蛋白原的量为在13mg/ml至85mg/ml诸如13mg/ml至29mg/ml之间。12.根据权利要求5所述的密封剂制剂，其中所述氯化钙的量为在0.15mg/ml至0.5mg/ml之间。13.根据权利要求1至12中任一项所述的密封剂制剂，其中所述因子XIa的量为在0.01μg/ml至110μg/ml之间，诸如量为在0.11μg/ml至110μg/ml之间，并且诸如量为高于0.11μg/ml并且至多达110μg/ml。14.根据权利要求1至13中任一项所述的密封剂制剂，不含凝血酶。15.根据权利要求1至14中任一项所述的密封剂制剂，其中所述纤维蛋白原浓缩物是因子VIII的制作过程的副产物。16.根据权利要求1至15中任一项所述的密封剂制剂，在2℃至8℃之间的温度下稳定至少两周。17.根据权利要求1至15中任一项所述的密封剂制剂，在-30℃的温度下稳定至少15个月。18.根据权利要求1至17中任一项所述的密封剂制剂，不含维生素K依赖性凝聚酶原。19.根据权利要求18所述的密封剂制剂，不含FII、FVII、FIX和FX酶原。20.一种施用装置，包括：(i)容器，所述容器容纳密封剂制剂，所述密封...

【专利技术属性】
技术研发人员：R艾弗瑞，A甘茨，R明兹，I努尔，D维斯诺维斯基，
申请(专利权)人：奥姆里克斯生物药品有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL