The invention relates to a radiofluoride labelled Larotrectinib compound and a preparation method thereof, in particular a Trk receptor subtype in vivo imaging agent in refractory solid tumors. The invention provides a radiofluoride compound based on a novel tyrosine receptor kinase (TRK) inhibitor Larotrectinib.
【技术实现步骤摘要】
一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法
本专利技术涉及化学药物合成领域，特别是难治性实体瘤中，Trk受体亚型的体内显像剂，具体涉及基于新型的针对酪氨酸受体激酶(TRK)的抑制剂Larotrectinib的放射性氟化合物18F-Larotrectinib及其18F-Larotrectinib类似物,更特别涉及一种Larotrectinib及其类似物放射性氟-18标记化合物18F-Larotrectinib及其18F-Larotrectinib类似物的制备方法。
技术介绍
Larotrectinib是由LoxoOncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosinreceptorkinase，TRK)的肿瘤患者，这种TRK小分子抑制剂对TRK有很强的选择性，通过抑制TRK信号通路，larotrectinib可以抑制肿瘤的生长。larotrectinib是一种口服的强力TRK抑制剂，在TRK融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，其适应症分布于13种不同肿瘤类型，并且具有...
【技术保护点】
1.一种[
【技术特征摘要】
1.一种[18F]-标记Larotrectinib化合物，其特征在于，包括具有以下结构式18F-Larotrectinib化合物及其类似物：2.一种权利要求1所述[18F]-标记Larotrectinib化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤一：羟基保护：碘代Larotrectinib类似物前体(I-Larotrectinib)的活性羟基官能团的保护；步骤二：标记前体制备：步骤一所得活性羟基被保护的碘代Larotrectinib类似物前体(I-Larotrectinib)中碘活化制备三氟醋酸碘代Larotrectinib类似物，随后与金刚烷取代的辅助酸反应制备标记前体：螺环高价碘(III)代羟基保护的Larotrectinib类似物；步骤三：氟-18标记产物的制备：标记前体与氟-18放射性源取代反应，制备羟基保护的18F-Larotrectinib的合成及18F-Larotrectinib类似物的合成，随后脱保护得到18F-Larotrectinib及18F-Larotrectinib类似物。3.根据权利要求2所述[18F]-标记Larotrectinib化合物的制备方法，其特征在于，步骤一所述的碘代Larotrectinib类似物前体包括如下结构式：上式中，R1、R2分别独立代表苯基取代基，R1、R2各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C4-10杂环烷基、C6-10杂芳基组成的组；R1、R2各自独立地与R3组成组；上式中，R3具体代表为H；所述的活性羟基官能团的保护是指通过酯化反应或醚化反应，将R3通过以下官能团取代，从而保护活性羟基，取代的官能团包括三甲基硅氧醚(TMS)、叔丁基二甲基硅氧烷醚(TBDMS)、三乙基硅氧醚(TES)、叔丁基二苯基硅氧烷醚(TBDPS)、甲醚(Me)、苄醚(Bn)、三苯甲基醚(Tr)、对甲氧基三苯甲基醚(MMT)、二甲氧基三苯甲基醚(DMT)、叔丁基醚(tBu)、甲氧基甲醚(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲硫基甲醚(MTM)、苄氧基甲基醚(BOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、对甲氧基苄氧基甲基醚(PMBOM)、3,4-二甲氧基苄基醚(DMB)、四氢吡喃醚(THP)、甲氧羰基(Moc)、乙氧羰基(Eoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧基羰酰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TfAc)、氯乙酰基(CAc)、二氯乙酰基(DCAc)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Pv)、甲磺酰基(Ms)、苄基磺酸酰基(Bs)、烯丙基磺酸酰基(Bs)、烯丙基氧羰基(Als)、烯丙氧羰基、C1-16烷酰基、C2-16烯酰基、C3-6炔酰基、C4-10环烷基、C7-16芳酰基、C4-10杂环烷酰基；所述的烷酰基优选乙酰基；所述的芳酰基优先苯甲酰基；所述的取代烷酰基，特戊酰基或苯乙酰基。4.根据权利要求2或3所述[18F]-标记Larotrectinib化合物的制备方法，其特征在于，步骤一所述的碘代Larotrectinib类似物前体的结构式为；5.根据权利要求4所述[18F]-标记Larotrectinib化合物的制备方法，其特征在于，步骤一是对碘代Larotrectinib类似物前体中的活性羟基进行取代，实现保护，取代方法包括：(1)苯甲酰氯酯化，反应式如下：，或者，(2)特戊酰氯酯化，反应式如下：(3)乙酰氯酯化，反应式如下：(4)三氟乙酸酐酯化，反应式如下：(5)氯乙酰氯酯化，反应式如下：(6)二氯乙酰氯酯化，反应式如下：(7)氯甲酸甲酯酯化，反应式如下：(8)氯甲酸乙酯酯化，反应式如下：(9)Boc酸酐酯化，反应式如下：(10)氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(Troc)酯化，反应式如下：(11)三甲基硅乙氧羰基氯(Teoc)酯化，反应式如下：(12)叔丁基二甲基氯硅烷醚化，反应式如下：(13)三异丙基氯甲硅烷醚化，反应式如下：(14)叔丁基二苯基氯硅烷醚化，反应式如下：(15)对甲氧苄基醚化PMB-(p-Methoxybenzyl)ether，反应式如下：(16)对甲氧苄基醚化PMB-(p-Methoxybenzyl)ether，反应式如下：(17)甲氧基乙氧基甲基氯醚化，反应式如下：(18)2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯醚化，反应式如下：(19)四氢吡喃醚化，反应式如下：(20)1-乙氧基乙醇乙酸酯(EE)醚化，反应式如下：(21)烯丙基磺酰氯醚化，反应式如下：(22)对甲氧基苯酚醚化PMP-(p-Methoxyphenyl)ether，反应式如下：6.根据权利要求2所述[18F]-标记Larotrectinib化合物的制备方法，其特征在于，步骤二所述的三氟醋酸碘代Larotrectinib类似物的制备是将步骤一制得的活性羟基被保护的碘代Larotrectinib类似物前体(I-Larotrectinib)，与三氟乙酸或三氟乙酸酐、有机溶剂、氧化剂进行反应，使I被三氟醋酸根活化；所述的有机溶剂包括氯仿、二氯甲烷、乙腈、丙酮、过氧化叔丁醇中的一种或几种；所述的氧化剂包括脲-过氧化氢复合物、Oxone、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧化物或mCPBA。7.根据权利要求2所述[18F]-标记Larotrectinib化合物的制备方法，其特征在于，步骤二所述的金刚烷取代的辅助酸为SPIAd，SPIAd与三氟醋酸碘代Larotrectinib类似物反应的条件为：SPIAd与碳酸钠溶液、MeCN、NaHCO3和丙酮中的一种或几种在0℃混合，并控制混合液pH值为8～10，与三氟醋酸碘代Larotrectinib类似物在0℃连续搅拌反应1～10h得到标记前体。8.根据权利要求2所述[18F]-标记Larotrectinib化合物的制备方法，其特征在于，步骤二所述标记前体制备，具体包括以下方法：(1)制备标记前体I(III)-SPIAd-Bz-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Bz-5-Larotrectinib，反应式如下：(2)制备标记前体I(III)-SPIAd-Piv-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Piv-5-Larotrectinib，反应式如下：(3)制备标记前体I(III)-SPIAd-Ac-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Ac-5-Larotrectinib，反应式如下：(4)制备标记前体I(III)-SPIAd-Tf-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Tf-5-Larotrectinib，反应式如下：(5)制备标记前体I(III)-SPIAd-CAc-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-CAc-5-Larotrectinib，反应式如下：(6)制备标记前体I(III)-SPIAd-DCAc-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-DCAc-5-Larotrectinib，反应式如下：(7)制备标记前体I(III)-SPIAd-Moc-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Moc-5-Larotrectinib，反应式如下：(8)制备标记前体I(III)-SPIAd-Eoc-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Eoc-5-Larotrectinib，反应式如下：(9)制备标记前体I(III)-SPIAd-Boc-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Boc-5-Larotrectinib，反应式如下：(10)制备标记前体I(III)-SPIAd-Troc-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Troc-2-Larotrectinib，反应式如下：(11)制备标记前体I(III)-SPIAd-Teoc-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-Teoc-5-Larotrectinib，反应式如下：(12)制备标记前体I(III)-SPIAd-TBS-2-Larotrectinib或制备标记前体I(III)-SPIAd-TBS-5-Larotrectinib，反应式如下：或者，(13)制备标记前体I(III)-SPIAd-TBDPS-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-TBDPS-5-Larotrectinib，反应式如下：(14)制备标记前体I(III)-SPIAd-TIPS-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-TIPS-5-Larotrectinib，反应式如下：(15)制备标记前体I(III)-SPIAd-PMB-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-PMB-5-Larotrectinib，反应式如下：(16)制备标记前体I(III)-SPIAd-MOM-2-Larotrectinib或I(III)-SPIAd-MOM-5-Larotrectinib，反应式如下：(17)制备标记前体I(III)-SPIAd-M...
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