双氢睾酮原位凝胶喷雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种双氢睾酮原位凝胶喷雾剂及其制备方法。本发明专利技术的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮醇质体25.00～75.00％，温度敏感型凝胶辅料10.00％～40.00％，透皮促进剂0.50～10.00％，保湿剂0.50～10.00％，黏度调节剂0～5.00％，pH调节剂0～5.00％，防腐剂0～5.00％和水5.00～40.00％；所述双氢睾酮醇质体由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮0.10～20.00％，磷脂5.00～30.00％，胆固醇0～5.00％，无水乙醇20.00～50.00％和水30.00～60.00％。该双氢睾酮原位凝胶喷雾剂具有良好的药动学和药效学特性、使用方便、涂布均匀、给药剂量可控。

Dihydrotestosterone in-situ gel spray and preparation method thereof

The invention relates to a dihydrotestosterone in-situ gel spray and a preparation method thereof. The dihydrotestosterone in-situ gel sprays are prepared from raw materials of the following mass percentage: dihydrotestosterone alcohols 25 to 75%, thermosensitive gel excipients 10% to 40%, penetration enhancers 0.50 to 10%, moisturizing agents 0.50 to 10%, viscosity regulator 0 to 5%, pH regulator 0 to 0, preservatives 5% to water and water to ~; Hydrotestosterone alcohol plastids are prepared from the following raw materials: dihydrotestosterone 0.10-20.00%, phospholipid 5.00-30.00%, cholesterol 0-5.00%, absolute ethanol 20.00-50.00% and water 30.00-60.00%. The dihydrotestosterone in situ gel sprays have good pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, convenient use, uniform coating and controllable dosage.

【技术实现步骤摘要】
双氢睾酮原位凝胶喷雾剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种双氢睾酮原位凝胶喷雾剂及其制备方法。
技术介绍
小阴茎在儿科临床上并不罕见，属男性化不全的最常见体征，由雄激素产生不足引起，常伴有小睾丸、隐睾、小阴囊等其他外生殖器发育不良。据流行病学调查显示，1985-2006年间，美国儿童小阴茎发病率约为2.6％。近年来，随着人们对儿童生殖发育的重视，及利用小青春期激素水平变化早期诊断技术的应用，对儿童小阴茎治疗用药的需求日益紧迫。阴茎的发育主要依赖于由睾丸间质细胞分泌的雄激素—睾酮，睾酮在5α-还原酶作用下转化为双氢睾酮，再作用于雄激素受体使阴茎生长。对于儿童小阴茎治疗，在国内多以睾酮类制剂(睾酮贴剂、甲睾酮片、十一酸睾酮软胶囊、丙酸睾酮注射液)替代治疗，而国外多以双氢睾酮凝胶治疗，由于双氢睾酮在体内不能转化成雌二醇，不会产生男子女性乳房发育的副作用。因此，双氢睾酮凝胶剂与国内临床使用的睾酮及其衍生物制剂相比，具有无可比拟的优势。双氢睾酮凝胶剂Andractim，由LaboratoiresBesinsInternational公司(Paris,France)开发，规格：80g/支，含量：2.5％，售价：折合人民币2000元/支以上，可用于治疗男子女性乳房发育、小阴茎等病症，且无皮肤刺激性等副作用。目前，该制剂在我国未批准进口，在国内无法购得，只能通过海外购买或代购获取。双氢睾酮与目前上市的睾酮及其衍生物相比较，有相对的优点：①药理活性强，双氢睾酮是天然产生的活性最强的雄性激素，在体内的生物活性是睾酮的6倍；②副作用小，与睾酮及其衍生物相比较，双氢睾酮由于在体内不能转化成雌二醇，所以双氢睾酮不会产生男子女性乳房发育的副作用。也存在一些不足之处：①使用方法不卫生、不方便。Andractim凝胶使用时，把凝胶挤在阴部，借助工具或手指涂布于阴茎根部和阴囊表面，使用时借助工具或手指，可能污染凝胶药物，操作不方便；②Andractim凝胶涂布不均匀，不利于药物充分吸收。Andractim凝胶涂布依个人习惯和经验，很难保证涂布均匀，且阴囊褶皱较多，凝胶为半固体很难涂入褶皱的表面，而实际上阴囊褶皱具有较大的表面积，是双氢睾酮透过阴部吸收主要部位，将极大的影响药物透过阴部皮肤的吸收，将限制药物经皮渗透的药物含量和速度，不利药物充分吸收和起效快慢；③Andractim凝胶用量随意，不利发挥最优药效。Andractim凝胶的用量，依个人习惯和经验，挤出凝胶的量较随意，无明确用量界定，也无法准确控制用量，既不利药效的发挥，也可能导致药物浪费；④Andractim凝胶售价较高，增加患者的经济负担，不易广大患者长期用药。Andractim凝胶在我国未批准进口，只能通过海外购买或代购获取，海外售价折合人民币1500元/支以上，价格高，且需要长期用药，一般患者的家庭无法承担如此高的治疗费用。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，该喷雾剂具有良好的生物利用度、生物等效性，同时大大提高了患者的使用依从性。具体技术方案如下：一种双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮醇质体25.00～75.00％，温度敏感型凝胶辅料10.00％～40.00％，透皮促进剂0.50～10.00％，保湿剂0.50～10.00％，黏度调节剂0～5.00％，pH调节剂0～5.00％，防腐剂0～5.00％和水5.00～40.00％。所述双氢睾酮醇质体由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮0.10～20.00％，磷脂5.00～30.00％，胆固醇0～5.00％，无水乙醇20.00～50.00％和水相30.00～60.00％。本专利技术的另一目的是提供一种上述双氢睾酮原位凝胶喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：(1)双氢睾酮醇质体的制备：将双氢睾酮、磷脂、胆固醇和无水乙醇混合，溶解；搅拌条件下，加入水相中，匀质，过滤，制得双氢睾酮醇质体；(2)双氢睾酮原位凝胶喷雾剂的制备：将温度敏感型凝胶辅料、黏度调节剂，加入水中，充分溶胀，0-7℃冷藏；与步骤(1)的双氢睾酮醇质体混合均匀，加入透皮促进剂、防腐剂、保湿剂混合均匀，加入pH调节剂，加水，得双氢睾酮原位凝胶喷雾剂。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术创造性地将双氢睾酮醇质体载药体系、温敏型原位凝胶载药体系与喷雾给药结合起来，得到了具有良好生物利用度和生物等效性等药动、药效学特性的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，该喷雾剂大大提高了患者的使用依从性。双氢睾酮醇质体载药体系由特定比例的双氢睾酮、磷脂、胆固醇、无水乙醇、水相制备而成，为外形呈规则的圆形或类圆形的具有囊泡结构的经皮给药载体，其不仅具有高效的双氢睾酮包封性能和良好的透皮性能，而且能有效地携带双氢睾酮穿透角质层甚至到达皮肤更深层。本专利技术的双氢睾酮醇质体的载药量可高达2.5-10％，外形呈规则的圆形或类圆形，粒径均匀(185.6nm±59.2nm)，性质稳定。其中，加入适量的胆固醇具有稳定双氢睾酮醇质体的作用。将双氢睾酮醇质体载药体系与特定比例的温敏型凝胶辅料、透皮促进剂、保湿剂、黏度调节剂、pH调节剂、防腐剂制备成的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，其以双氢睾酮醇质体为透皮给药载体，辅以透皮促进剂，进一步提高药物透皮渗透量。同时，通过控制各组分的用量，本专利技术的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂具有适于给药部位的相变时间和相变温度，室温下呈液态溶液，喷雾装置定量雾化给药后，均匀吸附在皮肤表面，深入阴囊褶皱，在阴部体温诱发下药液发生相变形成半固体凝胶层，凝胶能长时间紧密粘附于皮肤给药部位，延长药物透皮给药的时间，提高药物吸收量。此外，本专利技术的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂还具有以下优点：(1)使用方便、卫生、无污染，均匀细腻，涂展性好；通过喷雾装置的雾化，药液雾滴均匀沉积，喷于皮肤后迅速呈乳白色胶体，克服了传统凝胶制剂使用不卫生、不方便、涂布不均匀的缺陷，具有良好的使用依从性。(2)给药剂量可控：本专利技术的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂可以依据使用者的体重或年龄，计算给药剂量，确定喷雾给药次数，给药剂量可控。(3)本专利技术的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂用于体内双氢睾酮分泌不足，男童第二性征发育不明显，产生小阴茎、小阴囊等病症具有良好的疗效。附图说明图1为实施例5的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂与法国Andractim的药-时曲线。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照实施例对本专利技术进行更全面的描述，以下给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术的一种双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，主要由水和以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮醇质体25.00～75.00％，温度敏感型凝胶辅料10.00％～40.00％，透皮促进剂0.50～10.00％，保湿剂0.50～10.00％，黏度调节剂0～5.00％，p本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，其特征在于，由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮醇质体25.00～75.00％，温度敏感型凝胶辅料10.00％～40.00％，透皮促进剂0.50～10.00％，保湿剂0.50～10.00％，黏度调节剂0～5.00％，pH调节剂0～5.00％，防腐剂0～5.00％和水5.00～40.00％；所述双氢睾酮醇质体由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮0.10～20.00％，磷脂5.00～30.00％，胆固醇0～5.00％，无水乙醇20.00～50.00％和水相30.00～60.00％。

【技术特征摘要】
1.一种双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，其特征在于，由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮醇质体25.00～75.00％，温度敏感型凝胶辅料10.00％～40.00％，透皮促进剂0.50～10.00％，保湿剂0.50～10.00％，黏度调节剂0～5.00％，pH调节剂0～5.00％，防腐剂0～5.00％和水5.00～40.00％；所述双氢睾酮醇质体由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮0.10～20.00％，磷脂5.00～30.00％，胆固醇0～5.00％，无水乙醇20.00～50.00％和水相30.00～60.00％。2.根据权利要求1所述的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，其特征在于，由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮醇质体30.00～60.00％，温度敏感型凝胶辅料15.00％～35.00％，透皮促进剂1.00-8.00％，保湿剂1.00～8.00％，黏度调节剂0.10～3.00％，pH调节剂0.10～3.00％，防腐剂0.10～3.00％和水10.00～35.00％；和/或所述双氢睾酮醇质体由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮0.50～15.00％，磷脂10.00％～25.00％，胆固醇0.50～3.00％，无水乙醇30.00～45.00％和水相35.00～55.00％。3.根据权利要求2所述的双氢睾酮原位凝胶喷雾剂，其特征在于，由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮醇质体30.00～60.00％，温度敏感型凝胶辅料20.00％～30.00％，透皮促进剂1.00-3.00％，保湿剂2.00～6.00％，黏度调节剂0.10～1.00％，pH调节剂0.1～3.00％，防腐剂0.10～0.50％和水10.00～35.00％；和/或所述双氢睾酮醇质体由以下质量百分比的原料制备而成：双氢睾酮2.50～10.00％，磷脂10.00％～20.00％，胆固醇0.50～1.00％，无水乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂阳，丁立，黄海潮，陈维佳，郑海，肖春芬，郭珅珅，
申请(专利权)人：广东食品药品职业学院，
类型：发明
国别省市：广东,44