一种异甘草素的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种异甘草素的合成方法，是以丹皮酚和对羟基苯甲醛为原料，在碱性催化剂的作用下通过克莱森‑施密特缩合反应直接合成4’‑甲氧基‑2’,4‑二羟基查尔酮，再在氢溴酸作用下使分子中的醚键断开，转化为2’,4,4’‑三羟基查尔酮即为异甘草素，重结晶后获得纯度较高的异甘草素。丹皮酚和对羟基苯甲醛的投料比为：丹皮酚(mol):对羟基苯甲醛(mol)＝1:1。异甘草素的合成在常温下进行，合成步骤少，反应时间短，不需要复杂的分离可连续进行，原料的转化率高，总产率能够达到85％，产品纯度在96％以上。合成工艺绿色环保，原料丹皮酚廉价易得，产品的生产成本低。

A synthetic method of isoglycyrrhizin

The invention discloses a method for synthesizing isoliquiritigenin, which takes paeonol and p-hydroxybenzaldehyde as raw materials, directly synthesizes 4'methoxy 2', 4 dihydroxychalone under the action of basic catalyst, and then breaks the ether bond in the molecule under the action of hydrobromic acid Higher purity isoglycyrrhizin was obtained after recrystallization. The ratio of paeonol to p-hydroxybenzaldehyde was: paeonol (mol): p-hydroxybenzaldehyde (mol) = 1:1. The synthesis of isoglycyrrhizin is carried out at room temperature, with fewer steps, shorter reaction time, no complicated separation and continuous operation. The conversion rate of raw materials is high, the total yield can reach 85%, and the purity of the product is over 96%. The synthetic process is green and environmentally friendly, the raw material paeonol is cheap and easy to obtain, and the production cost of the product is low.

【技术实现步骤摘要】
一种异甘草素的合成方法
本专利技术属于有机合成
，涉及的是一种异甘草素的合成方法。
技术介绍
业已发现，异甘草素(Isoliquiritigenin)化学名称为(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮，又称为2’,4,4’-三羟基查尔酮，能抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌等多种肿瘤细胞的增殖，具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化等多种生物活性。因此，异甘草素已广泛地应用于药品、精细化工品、化妆品助剂、食品添加剂等中。异甘草素的来源有两种，一是从一些含有异甘草素的药用植物中提取，二是通过合成方法制取。甘草、石竹、降香、黄檀、槐树、黄芪、串果藤等药用植物中含有少量的异甘草素，可以从这些植物中直接提取异甘草素。但是由于这些植物中异甘草素的含量低，不仅存在提取率低(提取率仅为0.37‰)的问题，而且需要克服溶剂回收、脱脂脱色、残渣处理、分离富集等很多问题和困难，提纯难度很大，收率却很低，生产成本很高，这也是造成异甘草素现行市场价格极为昂贵的原因之一。为此，人们提出了一些合成异甘草素的方法。实践证明，通过合成方法制取异甘草素可以降低生产成本，增加市场的供应量。现有合成异甘草素的方法大多以2,4-二羟基苯乙酮和4-羟基苯甲醛为原料，经过羟基保护、羟醛缩合、羟基脱保护等反应来获得异甘草素，例如公告号为CN108440264A的中国专利申请，其缩合反应的产率为82％。还有一种方法是以2,4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料，以有机溶剂为反应介质，以路易士碱为催化剂，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经缩合反应一步合成异甘草素粗品，再经脱色和重结晶处理，可得到精制异甘草素产品，例如公告号为CN1651384A的中国专利申请。公告号为CN101353299B的中国专利申请还公开了另一种合成异甘草素的方法，其步骤为：A、在路易斯碱催化下2，4-二羟基苯乙酮的合成；B、2-羟基-4-甲氧基苯乙酮的合成；C、3-(4-羟基苯基)-1-(4-甲氧基-2-羟基苯基)-丙烯酮的合成及重结晶；D、3-(4-羟基苯基)-1-(2，4-二羟基苯基)-丙烯酮即异甘草素的合成及重结晶；E、将上述得到的异甘草素粗品通过柱层析洗脱精制得到异甘草素产品。该方法原料易得，但步骤不少，经过反复试验证明，该方法的总产率低于17％，而且合成中会产生较多难以分离的副产物，另外在B步骤和E步骤中分别都需要经过柱层析分离。因此该方法存在诸多缺陷。总之，现有合成异甘草素方法的共同特点是：(1)多以化工原料2,4-二羟基苯乙酮或间二苯酚为原料，合成的步骤多，反应环境复杂；(2)反应所用的溶剂种类繁多，还使用一些不安全的溶剂如乙醚、氯仿、熔融的乙醇钠等，均不适合工厂规模化生产应用；(3)羟基还需要保护和脱保护，羟基保护多采用有毒害作用的硫酸二甲酯、二甲基叔丁基氯硅烷或三异丙基氯硅烷等，环保难度大；(4)一些合成过程需要持续24h以上，时间长，而且还须加热控温，生产成本较高；(5)合成的目标产物产率偏低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有合成异甘草素方法所存在的原料和溶剂均不环保、合成步骤多、反应时间较长、产率偏低等不足，提出一种节能环保的异甘草素合成新方法。实现上述目的的技术方案是：一种异甘草素的合成方法，异甘草素的结构式为：其特征在于：按照下述步骤完成，其中各物料用量均按重量份计量，(1)碱性催化剂的制备取氢氧化钠40份用水溶解，再取三氧化二铝60份加入其中，搅拌均匀后减压蒸馏至干，然后110℃干燥5h，500℃焙烧4h，冷却，备用；(2)异甘草素的合成(2.1)取对羟基苯甲醛6.1份，用无水乙醇溶解，制成饱和溶液，备用；(2.2)取丹皮酚8.3份，在反应釜中用250-280份无水乙醇溶解，然后加入所述步骤(1)的碱性催化剂2.5-2.8份，搅拌均匀；(2.3)常温、搅拌状态下缓慢加入所述步骤(2.1)的全部对羟基苯甲醛的乙醇饱和溶液，使反应液逐渐变为白色浑浊液，直至变为淡黄色，继续搅拌6h-7h，当反应液慢慢变得浑浊且呈褐色后，再搅拌2h-3h，反应结束；(2.4)加入无水乙醇，溶解其中有机物；(2.5)快速抽滤，除去碱性催化剂；(2.6)将抽滤液减压蒸馏至干，加入浓度为23％-28％的溴化氢溶液溶解固形物，溶液由棕褐色转变为亮黄色；(2.7)在搅拌、快速加热回流状态下酸性水解45min-50min，冷却；(2.8)在冰水浴冷却下加入饱和碳酸钠溶液进行中和，至pH为6.1-6.6，使大量的黄色沉淀析出；(2.9)抽滤，冷水洗涤，得到粗品异甘草素；(2.10)用乙醇重结晶，得到精品异甘草素。进一步，所述步骤(2.3)中，常温的温度范围是13℃-26℃。进一步，所述步骤(2.6)中，在加入所述溴化氢溶液的同时加入8-10份丙酮。进一步，所述步骤(2.7)中，回流装置的开口端加装有尾气处理器。本专利技术以丹皮酚和对羟基苯甲醛为原料，在碱性催化剂的作用下通过克莱森-施密特缩合反应(Claisen-Schmidtcondensationreaction)直接合成4’-甲氧基-2’,4-二羟基查尔酮，再在氢溴酸作用下使分子中的醚键断开，转化为2’,4,4’-三羟基查尔酮即为异甘草素，重结晶后获得纯度较高的异甘草素。丹皮酚和对羟基苯甲醛的投料比为：丹皮酚(mol):对羟基苯甲醛(mol)＝1:1。合成过程中的反应为：本专利技术的优点是：异甘草素的合成在常温下进行，合成步骤少，反应时间短，不需要复杂的分离可连续进行，原料的转化率高，总产率能够达到85％，产品纯度在96％以上；整个合成过程中主要使用乙醇和丙酮，避免了其他有毒溶剂的使用，绿色环保；丹皮酚廉价易得，合成工艺省时省力，耗能少，生产成本较低。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1(1)碱性催化剂的制备按重量份称取氢氧化钠40份，用蒸馏水溶解，再称取三氧化二铝60份，将三氧化二铝加入上述氢氧化钠溶液中，搅拌均匀，减压蒸馏将水分蒸干，将所得粉末在110℃的干燥箱中干燥5h，再放置于马弗炉内在500℃下焙烧4h，从马弗炉中取出后在干燥器中冷却，得到质量百分含量为40％的氢氧化钠/三氧化二铝碱性催化剂，备用。(2)异甘草素的合成称取对羟基苯甲醛2.2kg，用无水乙醇配制成饱和溶液，备用；称取丹皮酚3kg，在反应釜中用96L无水乙醇溶解；在20℃的室温下加入备用的碱性催化剂0.95kg，搅拌均匀，在持续搅拌状态下，40-45min内缓慢加入备用的对羟基苯甲醛的乙醇饱和溶液；反应液逐渐变为白色浑浊液，随后又变为淡黄色，继续搅拌6h，反应液慢慢变得浑浊且呈褐色，通过TLC法检测反应进程，再搅拌3h确保充分反应；反应结束后，加入无水乙醇尽可能的溶解有机物，快速抽滤，除去碱性催化剂；将抽滤液减压蒸馏回收乙醇，蒸干；蒸干后的固形物中加入浓度为26％的溴化氢溶液和3.2L丙酮进行溶解至固形物全部溶解无明显固体悬浮物，丙酮加入可促进溶解；当固形物由棕褐色转变为亮黄色的溶液后，组装成回流装置，回流装置的开口端通入尾气处理器中吸收尾气，在搅拌、快速加热回流状态下进行酸性水解45min，冷却；在冰水浴冷却下加入饱和的碳酸钠溶液进行中和至pH为6.3，当有大量的黄色固形物沉淀析出后，抽滤，冷水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异甘草素的合成方法，异甘草素的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种异甘草素的合成方法，异甘草素的结构式为其特征在于：按照下述步骤完成，其中各物料用量均按重量份计量，(1)碱性催化剂的制备取氢氧化钠40份用水溶解，再取三氧化二铝60份加入其中，搅拌均匀后减压蒸馏至干，然后110℃干燥5h，500℃焙烧4h，冷却，备用；(2)异甘草素的合成(2.1)取对羟基苯甲醛6.1份，用无水乙醇溶解，制成饱和溶液，备用；(2.2)取丹皮酚8.3份，在反应釜中用250-280份无水乙醇溶解，然后加入所述步骤(1)的碱性催化剂2.5-2.8份，搅拌均匀；(2.3)常温、搅拌状态下缓慢加入所述步骤(2.1)的全部对羟基苯甲醛的乙醇饱和溶液，使反应液逐渐变为白色浑浊液，直至变为淡黄色，继续搅拌6h-7h，当反应液慢慢变得浑浊且呈褐色后，再搅拌2h-3h，反应结束；(2.4)加入无水乙醇，溶解其中有机物；(2.5)快速...

【专利技术属性】
技术研发人员：田光辉，刘存芳，刘军海，张强，马剑琪，王俊宏，
申请(专利权)人：陕西理工大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61