以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物及其制备方法与应用，本发明专利技术的系列偶合物不仅保持了母核活性部位内酯环的稳定性，溶解性好，改善了喜树碱类化合物因体内溶解度差而带来的毒性，增加了药物的生物利用度，充分地发挥了药物的协同作用，对肿瘤具有双重抑制的作用，本发明专利技术所涉及偶合物有部分化合物活性优于母核结构，且在制备过程中反应条件温和、高效、成本低、产率高、三废污染少；

Preparation and application of conjugates of analogues with camptothecin as mother nucleus and non-steroidal anti-inflammatory drugs

The present invention provides the conjugates of analogues with camptothecin as mother nucleus and non-steroidal anti-inflammatory drugs as shown in formula (I) and their preparation methods and applications. The series of conjugates not only maintain the stability of lactone rings in the active site of mother nucleus, but also have good solubility, improve the toxicity of camptothecin compounds due to poor solubility in vivo, increase the bioavailability of drugs and fully utilize them. It plays a synergistic role of drugs and has a dual inhibitory effect on tumors. Some of the compounds involved in the present invention have better activity than the parent nucleus structure, and the reaction conditions are mild, high efficiency, low cost, high yield and less pollution of three wastes in the preparation process.

【技术实现步骤摘要】
以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物及其制备与应用(一)
本专利技术涉及以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药酯化而成的系列偶联物及其制备方法，以及在制备治疗适应症和用于治疗或预防难治性癌症及其它障碍的药物中的应用。(二)
技术介绍
喜树碱(CPT)是由美国化学家Wall,M.E和Wanl,M.C首次从喜树的根皮中提取出来的一种天然生物碱，由于其自身的极高的毒性和较差的溶解性，使喜树碱没有应用于临床，但它独特的作用机制，以及对许多癌细胞起到了很好的抑制效果，使得越来越多的衍生物被合成和研究，如伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、吉马替康、karenitecin、CKD-602、勒托替康、依喜替康、FL118等我们常见的喜树碱衍生物。喜树碱类药物目前已用于临床的抗癌药物有伊立替康与拓扑替康，虽然这2个药物在临床肿瘤治疗过程中发挥了重要作用，但是长期大量服用体现出毒性。在众多喜树碱类似物中，FL118及其衍生物具有比较突出的抗肿瘤活性，其分子结构式为10,11-亚甲二氧基喜树碱，是美国研究者利用Survivin高通量筛选技术发现的一种小分子抗癌药。FL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物，如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物，如式(I)所示：式(I)中，R5、R7、R9、R12各自独立选自：H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3、-C(O)N(CH2)2或组IV结构；所述组IV结构中的X选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、ClCH2-、BrCH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3-或-HOCH2O，并且其中n为0～15中的任意整数；式(I)中稠环E是可变的，E环选自组I、组II、组III中的任一结构：所述E环中的取代基OR为非甾体抗炎药物的羧基与以喜树碱为母核的类似物的羟基脱水缩合而成的非甾体药效团；所述以喜树碱为母核的类似物的分子结构即式(I)中将基团“OR”替换为“OH”的分子结构；所述非甾体抗炎药物选自布洛芬、吲哚美辛、萘普生、阿司匹林、洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、氟洛芬或噻布洛芬。2.如权利要求1所述的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物，其特征在于，R5、R7、R9、R12中的至少两个为H，并且R5、R7、R9、R12...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆勇，王孟可，夏利华，王文超，周蕾蕾，翁琦，俞恩典，岳翰林，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33