以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物及其合成方法和应用。所述稀土配合物是以溴代氧化荷苞牡丹碱和稀土金属盐在溶剂体系中溶解后于加热条件下进行配位反应而得；其中，所述的稀土金属盐为LaCl3·6H2O或CeCl3·6H2O；所述的溶剂体系为氯仿与选自甲醇或乙醇中的一种的组合，其中氯仿与甲醇或乙醇的体积比为2：1‑3.5：1。体外试验结果表明，溴代氧化荷苞牡丹碱‑镧稀土配合物T‑24肿瘤细胞株具有增殖抑制活性，具有潜在的药用价值。

Rare earth complexes with brominated oxidized bicuculline as ligands and their synthesis methods and Applications

The invention discloses a rare earth complex with brominated oxidized bicuculline as ligand and its synthesis method and application. The rare earth complex is obtained by the coordination reaction of brominated oxidized bicuculline and rare earth metal salts dissolved in a solvent system and heated under conditions; the rare earth metal salts are LaCl3.6H_2O or CeCl3.6H_2O; the solvent system is a combination of chloroform and selected from methanol or ethanol, in which the volume ratio of chloroform to methanol or ethanol is 2:1 3.5:1. The results of in vitro experiments showed that bromo-oxidized bicuculline-lanthanum-rare earth complex T 24 had proliferation inhibition activity and potential medicinal value.

【技术实现步骤摘要】
以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及金属配位化合物领域，具体涉及以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物及其合成方法和应用。
技术介绍
荷苞牡丹碱主要来源于罂粟科植物水上叶荷苞牡丹(Dicentraspectabilis)，防已科植物荷苞地不容(Stephaniadicentrinifera)，别名痛可宁或山乌龟碱。有研究学者通过分离的方法，从O.leucoxylon中分离出具有生物活性的阿朴啡、异喹啉和双异喹啉生物碱，这些化合物包含的荷苞牡丹碱，具有抗肿瘤、镇痛镇静作用及抗菌的生物活性。S-荷苞牡丹碱可以从黑壳楠(Linderamegaphylla(Lauraceae))中分离得到，通过对它进行的抗肿瘤研究发现，其对人类肝细胞瘤HuH-7有较显著的抗肿瘤活性。S-荷苞牡丹碱在对来自七种不同组织的二十一种人类肿瘤细胞的体外活性研究中，其对所有的肿瘤细胞均表现出不同程度的抗肿瘤活性，IC50值范围由对食道癌细胞HCE-6的0.4μM到对肝细胞瘤HA22T的29μM，实验证明，S-荷苞牡丹碱对各种癌细胞具有一定的抑制活性(HuangRL,ChenCC,HuangYL,OuJC,HuCP,ChenCF,ChangC.Anti-TumorEffectsofd-DicentrinefromtheRootofLinderamegaphyll.PlantaMed,1998,64(3),212-215.)。例如肾上腺素受体作用的活性，离子通道作用活性，细胞毒性，抗氧化活性，抗血小板聚集活性和抗锥虫活性等。氧化的荷苞牡丹碱(dicentrinone，简称DCO)，具有杀利什曼(原)虫及锥虫的活性，DCO对Trypanocidal、Antileishmanial以及rad52修复缺失型的RS322酵母菌株具有较好的抑制活性。同时，氧化荷苞牡丹碱是拓朴异构酶Ⅰ、Ⅱ的抑制剂，且其对细胞的毒性也比较弱(ZhouB,JohnsonRK,MatternMR,WangX,HechtSM.IsolationandbiochemicalcharacterizationofanewtopoisomeraseIinhibitorfromOcotealeucoxylon.J.Nat.Prod.2000,63,217–221.StevignyC,BaillyC,Quetin-Leclercq.CytotoxicandAntitumorPotentialitiesofAporphinoidAlkaloids.Curr.Med.Chem.-Anti-CancerAgents,2005,5(2),173-182(10).)。目前还未发现以在DCO的A环C3上引入溴原子所得的溴代氧化荷苞牡丹碱(简称Br-DCO)为配体稀土配合物及其合成方法的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一类结构新颖的以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物，以及它们的合成方法和应用。本专利技术所述的以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物为下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，Ln为La或Ce。本专利技术所述以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物的合成方法为：取下述式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐，溶于溶剂体系中，于加热条件下进行配位反应，即得到相应的目标化合物；其中，所述的稀土金属盐为LaCl3·6H2O或CeCl3·6H2O；所述的溶剂体系为氯仿与选自甲醇或乙醇中的一种的组合，其中氯仿与甲醇或乙醇的体积比为2：1-3.5：1；上述以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物更为具体的合成方法为：：取式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐，加入溶剂体系溶解，所得混合液置于容器中，经冷冻后抽真空，熔封，然后于80-120℃条件下反应，即得到相应的目标化合物。上述合成方法中，式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐的摩尔比为化学计量比，在实际操作中通常选取式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐的摩尔比为1：1.2-1：2.0。上述合成方法中，所述溶剂体系的用量可根据需要确定，通常情况下，以1mmol的式(Ⅱ)所示化合物为基准计算，参加反应的原料用20-35mL的溶剂体系来溶解。在溶剂体系的组成中，所述氯仿与甲醇或乙醇的体积比优选为3：1。上述合成方法中，所述的容器通常为厚壁玻璃管；当反应在80-120℃条件下进行时，反应的时间通常控制在48-72h，此时产率可达65％以上；也可以根据需要控制在72h以上。所述反应更优选在100-120℃条件下进行。本专利技术所述合成方法中涉及的式(Ⅱ)所示化合物为溴代氧化荷苞牡丹碱，可自行设计合成路线合成得到，优选是以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，按以下合成路线进行合成：其中，所述的还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钾中的一种或两种以上的组合。上述式(Ⅱ)所示化合物更为具体的合成方法包括以下步骤：1)化合物(2)的合成：取3,4-二甲氧基苯乙酸溶于冰醋酸中，加入溴素进行反应，所得反应物倒入冰水中，静置、抽滤，得到化合物(2)；2)化合物(3)的合成：取化合物(2)置于二氯亚砜中，于加热或不加热条件下反应，反应物蒸除未反应的二氯亚砜，得到淡黄色液体；取胡椒乙胺溶于第一有机溶剂中，所得溶液加入到前述淡黄色液体中，于加热或不加热条件下反应，反应物蒸除溶剂，得到化合物(3)；3)化合物(4)的合成：取化合物(3)置于第一有机溶剂中，加入三氯氧磷，于加热或不加热条件下反应，反应物蒸除溶剂，得到化合物(4)；4)化合物(5)的合成：取化合物(4)溶于第一有机溶剂中，加入过量的还原剂，于加热或不加热条件下反应，向所得反应物中加入稀酸以除去未反应的还原剂，所得物料用萃取剂进行萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，得到化合物(5)；5)化合物(6)的合成：取化合物(5)溶于第一有机溶剂中，调节体系的pH值至碱性，加入二碳酸二叔丁酯，于加热或不加热条件下反应，所得反应物用萃取剂进行萃取，收集有机相，旋干，得到化合物(6)；6)化合物(7)的合成：取三环己基磷和醋酸钯溶于第二有机溶剂中，调节体系的pH＝8-10，向其中加入化合物(6)，在气氛保护且加热条件下反应，所得反应物用酸中和后再用萃取剂进行萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，得到化合物(7)；7)化合物(8)的合成：取化合物(7)溶于四氢呋喃中，冰浴条件下加入四氢铝锂，在气氛保护条件下反应，调节所得反应物的pH＝8-9，抽滤，收集滤液，滤液旋干，得到化合物(8)；8)化合物(9)的合成：取化合物(8)溶于第一有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，于加热或不加热条件下反应，所得反应物用萃取剂进行萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，得到化合物(9)；9)溴代氧化荷苞牡丹碱即化合物(10)的合成：取化合物(9)溶于冰醋酸中，加入乙酸锰(Ⅲ)，于加热或不加热条件下反应，所得反应物过滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到溴代氧化荷苞牡丹碱粗品；上述合成方法中，所述的第一有机溶剂为选自氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的一种或两种以上的组合；所述的第二有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMA)和/或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)；所述的萃取剂为选自氯仿、二氯甲烷和乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，Ln为La或Ce。2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取下述式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐，溶于溶剂体系中，于加热条件下进行配位反应，即得到相应的目标化合物；其中，所述的稀土金属盐为LaCl3·6H2O或CeCl3·6H2O；所述的溶剂体系为氯仿与选自甲醇或乙醇中的一种的组合，其中氯仿与甲醇或乙醇的体积比为2：1-3.5：1；3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：取式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐，加入溶剂体系溶解，所得混合液置于容器中，经冷冻后抽真空，熔封，然后于80-120℃条件下反应，即得到相应的目标化合物。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在溶剂体系的组成中，所述氯仿与甲醇或乙醇的体积比为3：1。5.根据权利要求2-4中任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)所示化合物以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，按以下合成路线进行合成：其中，所述的还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钾中的一种或两种以上的组合。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：具体的合成方法包括以下步骤：1)化合物(2)的合成：取3,4-二甲氧基苯乙酸溶于冰醋酸中，加入溴素进行反应，所得反应物倒入冰水中，静置、抽滤，得到化合物(2)；2)化合物(3)的合成：取化合物(2)置于二氯亚砜中，于加热或不加热条件下反应，反应物蒸除未反应的二氯亚砜，得到淡黄色液体；取胡椒乙胺溶于第一有机溶剂中，所得溶液加入到前述淡黄色液体中，于加热或不加热条件下反应，反应物蒸除溶剂，得到化合物(3)；3)化合物(4)的合成：取化合物(3)置于第一有机溶剂中，加入三氯氧磷，于加热或不加热条件下反应，反应物蒸除溶剂，得到化合物(4)；4)化合物(5)的合成：取化合物(4)溶于第一有机溶剂中，加入过量的还原剂，于加热或不加热条件下反应，向所得反应物中加入稀酸以除去未反应的还原剂，所得物料用萃取剂进行萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，得到化合物(5)；5)化合物(6)的合成：取化合物(5)溶于第一有机溶剂中，调节体系的pH...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁宏，顾运琼，陈振锋，刘延成，黄克斌，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45