多巴胺类衍生物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一类具有促进伤口愈合的多巴胺类衍生物，其结构分别为Aspongopusamide A、Aspongopusamide B、7,8‑dehydro‑N‑acetyldopamine、7,8‑erythro‑8‑methoxy‑3,4,7‑trihydroxy‑N‑acetyldopamine。本发明专利技术还提供了一种含有该类化合物的药物组合物、所述化合物的提取分离方法，通过实验表明该类化合物具有促进创面愈合作用。

Preparation and Application of Dopamine Derivatives

The present invention provides a class of dopamine derivatives with the structure of Aspongopusamide A, Aspongopusamide B, 7,8 dehydro N_acetyldopamine, 7,8 erythro 8 methoxy 3,4,7 trihydroxy N_acetyldopamine. The invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound and a method for extracting and separating the compound. The experiment shows that the compound has the effect of promoting wound healing.

【技术实现步骤摘要】
多巴胺类衍生物的制备方法及其应用
本专利技术属于化学药物领域，涉及一类多巴胺类衍生物及其在治疗包括溃疡在内的创面愈合中的应用。
技术介绍
创伤包括溃疡在内的成因、危害及治疗在以往申请专利CN105434450A中已经述及。创伤的组织重建过程至少包括细胞的增殖、迁移和血管形成，目前HUVEC(人脐静脉内皮细胞)已经成为研究促创伤愈合的重要模型。本专利技术采用HUVEC测试发现具有促进创面修复的活性成分。美洲大蠊(Periplanetaamericana)为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫，由其制备的康复新液临床上治疗各种创伤包括溃疡效果肯定，从中发现促进创面修复成分或药物是可能的。
技术实现思路
本专利技术提供了一类促进创面修复的多巴胺类衍生物，其化合物的结构为AspongopusamideA、AspongopusamideB、7,8-dehydro-N-acetyldopamine或7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine中的任意一种，机构式：7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine。进一步，所述化合物包括AspongopusamideA、AspongopusamideB、7,8-dehydro-N-acetyldopamine或7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine中的任意一种，或其药学上可接受的衍生物及其盐类。进一步，所述的化合物为药物制剂，其是由AspongopusamideA、AspongopusamideB、7,8-dehydro-N-acetyldopamine或7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine的任意一种，或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。其中固体制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；半固体制剂包括软膏剂、栓剂等；液体制剂包括：溶液剂、注射剂、喷雾剂等；眼用制剂包括：滴眼剂、眼用凝胶剂等。本专利技术还公布了所述的多巴胺类衍生物的制备方法为：美洲大蠊，粉碎，80％乙醇回流提取3次，合并乙醇提取液，浓缩得浸膏；该浸膏用水混悬后采用石油醚，乙酸乙酯各萃取3次，得乙酸乙酯部分，乙酸乙酯萃取物经MCIgelCHP20P柱，流动相为：甲醇-水，0％～100％进行梯度洗脱，得6个组分，依次为F1～F6；F4经SephadexLH-20凝胶得4个组分，依次为F4.1～F4.4；F4.2经MCIgelCHP20P色谱柱，流动相为甲醇-水，10％～70％梯度洗脱得8个组分，依次为F4.2.1～F4.2.8；F4.2.3经RP-18柱，流动相为甲醇-水，15％～50％梯度洗脱得6个组分，依次为F4.2.3.1～F4.2.3.6；F4.2.3.3经半制备HPLC，流动相为甲醇：水＝25％：75％，得化合物7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine；F4.2.5经RP-18柱，流动相为甲醇-水，15％～50％进行梯度洗脱得5个组分，依次为F4.2.5.1～F4.2.5.5；F4.2.5.4经半制备HPLC，流动相为甲醇：水＝35％：65％，得化合物AspongopusamideA和AspongopusamideB；F4.2.5.5经半制备HPLC，流动相为甲醇：水＝30％：70％，得化合物7,8-dehydro-N-acetyldo-pamine。进一步，所述的多巴胺类衍生物活性是通过从美洲大蠊中提取获得或通过人工合成获得。进一步，所述的多巴胺类衍生物在促进创面愈合方面的应用。本专利技术的有益效果：1.本专利技术首次公开了从美洲大蠊中提取分离所述的一类多巴胺类衍生物的方法。2.本专利技术所述的多巴胺类衍生物是首次从美洲大蠊中分离鉴定得到的。3.本专利技术所述的一类多巴胺类衍生物具有显著促进HUVEC细胞迁移和血管生成的功效。附图说明图1～图5为化合物促进HUVECs迁移。图6和图7为血管生成活性试验结果(n＝3)，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步描述。实施例1本专利技术所述多巴胺类衍生物的提取分离及结构鉴定美洲大蠊30kg，粉碎，80％乙醇回流提取3次，合并乙醇提取液，浓缩得浸膏。该浸膏用水混悬后采用石油醚，乙酸乙酯各萃取3次，得乙酸乙酯部分230g，乙酸乙酯萃取物经MCIgelCHP20P柱梯度洗脱(甲醇/水，0％～100％)得6个组分，分别为F1～F6。F4经SephadexLH-20凝胶(甲醇)得4个组分(F4.1～F4.4)。F4.2经MCIgelCHP20P色谱柱(甲醇-水，10％～70％)梯度洗脱得8个组分(F4.2.1～F4.2.8)。F4.2.3经RP-18柱(甲醇-水，15％～50％)得6个组分(F4.2.3.1～F4.2.3.6)。F4.2.3.3经半制备HPLC(甲醇-水，25％)得化合物7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine(3.0mg，tR＝14.5min)。F4.2.5经RP-18柱(甲醇-水，15％～50％)得5个组分(F4.2.5.1～F4.2.5.5)。F4.2.5.4经半制备HPLC(甲醇-水，35％)得化合物AspongopusamideA(13.0mg，tR＝14.5min)和AspongopusamideB(15.5mg，tR＝17.2min)。F4.2.5.5经半制备HPLC(甲醇-水，30％)得化合物7,8-dehydro-N-acetyldopamine(14.2mg，tR＝18.4min)。化合物结果鉴定如下：化合物AspongopusamideA，淡黄色固体，ESI-MSm/z:407[M+Na]+,1HNMR(600MHz,acetone-d6)δ:8.92(1H,d,J＝9.6Hz,NH),8.16(1H,d,J＝9.7Hz,NH),6.95(1H,d,J＝2.0Hz,H-2′),6.93(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),6.86(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz,H-6),6.84(1H,d,J＝8.1Hz,H-5′),6.83(1H,dd,J＝8.1,2.0Hz,H-6′),6.82(1H,dd,J＝10.0,9.6Hz,H-8),6.82(1H,d,J＝8.3Hz,H-5),5.80(1H,dd,J＝9.7,7.2Hz,H-8′),5.54(1H,d,J＝10.0Hz,H-7),4.80(1H,d,J＝7.2Hz,H-7′),2.03(3H,s,H-10),1.83(3H,s,H-10′)；13CNMR(150MHz,acetone-d6)δ:170.0(C-9′),168.7(C-9),146.7(C-4′),146.0(C-3′),144.0(C-3),142.1(C-4),130.5(C-1),128.6(C-1′),1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类促进创面修复的多巴胺类衍生物，其特征在于，所述的化合物结构分别为Aspongopusamide A、Aspongopusamide B、7,8‑dehydro‑N‑acetyldopamine或7,8‑erythro‑8‑methoxy‑3,4,7‑trihydroxy‑N‑acetyldopamine中的任意一种，机构式：

【技术特征摘要】
2017.10.12 CN 20171094681331.一类促进创面修复的多巴胺类衍生物，其特征在于，所述的化合物结构分别为AspongopusamideA、AspongopusamideB、7,8-dehydro-N-acetyldopamine或7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine中的任意一种，机构式：2.如权利要求1中所述的多巴胺类衍生物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括AspongopusamideA、AspongopusamideB、7,8-dehydro-N-acetyldopamine或7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine中的任意一种，或其药学上可接受的衍生物及其盐类。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为药物制剂，由AspongopusamideA、AspongopusamideB、7,8-dehydro-N-acetyldopamine或7,8-erythro-8-methoxy-3,4,7-trihydroxy-N-acetyldopamine的任意一种，或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。4.根据权利要求1所述的多巴胺类衍生物，其特征在于，所述的化合物的制备方法为：美洲大蠊，粉碎，80％乙醇回流提取3次，合并乙醇提取液，...

【专利技术属性】
技术研发人员：程永现，刘越飞，晏永明，向斌，
申请(专利权)人：四川好医生攀西药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川,51