本发明专利技术公开了一种γ‑谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物，该聚合物含有γ‑谷氨酰转肽酶响应基元，结构式如式(Ⅰ)所示，并公开了上述γ‑谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物的制备方法及其在药物输送领域的应用方法。将该‑谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物用作抗肿瘤药物载体，能够在血液中有较长的循环时间，在血管周围高表达的γ‑谷氨酰转肽酶催化下水解产生氨基，实现电荷由负或中性向正的转变，从而使得带正电的聚合物有效渗透到肿瘤组织深处，快速地进入肿瘤细胞，大大的提高药物对肿瘤的治疗效果，解决了传统高分子药物载体在肿瘤内扩散慢、与肿瘤细胞作用弱的问题，在医学领域对抗肿瘤治疗具有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
一种γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物及其在药物输送领域的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物及其在药物输送领域的应用。
技术介绍
《2016中国肿瘤登记年报》显示2016年每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，癌症发病率和死亡率都呈上升趋势，癌症已成为我国城市和农村居民的第一死因，小分子药物治疗仍然是临床上肿瘤治疗的主要手段之一，但存在着高毒副作用和低的疗效问题。利用肿瘤部位的通透性和滞留效应(EnhancedPermeabilityandRetention，EPReffect)，高分子载体可提高抗癌药物在肿瘤部位蓄积能力并降低药物的毒副作用，已有制剂在临床应用。然而目前这些载体仅仅能降低药物的系统毒性，未能显著改善药物的疗效。因此，进一步设计载体以提高负载药物的治疗效果是现在药物输送领域亟待解决的问题。高分子载体携带药物到达肿瘤发挥疗效，需要在血液中有足够长的循环时间以流经肿瘤组织并在此富集，然后渗透到肿瘤深处并高效进入细胞内释放携带的药物。传统的聚乙二醇(PEG)等水溶性聚合物与药物的键合物、两亲性聚合物形成的胶束等药物输送载体能有效躲避免疫系统的清除从而使得药物具有较长的血液循环时间，一些PEG修饰的药物也已经进入了临床试验，如PEG修饰的喜树碱治疗局部晚期和转移性胃癌和胃食管交界处腺癌已进入临床二期(ScottLC,YaoJC,IIIABB,etal.Aphase-IIstudyofpegylated-camptothecin(pegamotecan)inthetreatmentoflocallyadvancedandmetastaticgastricandgastro-oesophagealjunctionadenocarcinoma；CancerChemotherPharmacol2009；63:363-70)。但是基于PEG水溶性聚合物的药物载体存在缺点：一是它们在肿瘤中的扩散能力很弱(B.Pelaz,P.delPino,P.Maffre,R.Hartmann,M.Gallego,S.Rivera-Fernandez,J.M.delaFuente,G.U.Nienhaus,W.J.Parak,ACSnano2015,9,6996-7008.)，因此，肿瘤内富集后它们停留在肿瘤毛细血管周围而不能扩散到达肿瘤组织深处，无法将药物递送到远离血管的肿瘤细胞；二是载体与肿瘤细胞的作用很弱，导致细胞不能有效内吞这些载药系统，细胞内药物浓度太低，从而大大限制了药物发挥药效。研究发现，载体上有少量正电荷可以促进载药系统在肿瘤内的渗透(Miura,S.,Suzuki,H.&Bae,Y.H.NanoToday9,695-704(2014).)。利用电荷翻转的概念(P.Xu,E.A.VanKirk,Y.Zhan,W.J.Murdoch,M.Radosz,Y.Shen,AngewandteChemie-InternationalEdition2007,46,4999-5002；J.Z.Du,T.M.Sun,W.J.Song,J.Wu,J.Wang,AngewandteChemieInternationalEdition2010,49,3621-3626.)，可使在血液中呈中性或者带微量负电的药物输送载体在进入肿瘤组织的酸性环境中，发生电荷的转变，变为带正电荷，从而使其快速的被肿瘤细胞摄取并发挥出更好的治疗效果。然而，肿瘤组织的酸性微环境是处于远离肿瘤毛细血管、乏氧的区域，药物输送载体的体积又远大于小分子(一般几十纳米以上，而小分子化合物只有几纳米以下)，难以扩散渗透到这些微酸性的区域实现电荷翻转。因此，亟需一种载体，这种药物载体在血液中有较长的循环时间，在肿瘤毛细血管周围就能实现电荷由负或中性向正的转变，从而使得带正电的聚合物渗透到肿瘤组织深处，快速地进入肿瘤细胞，大大的提高药物对肿瘤治疗效果。科学研究发现癌细胞的代谢在表现出Warburg效应的同时，对谷氨酰胺有极高的依赖性，谷氨酰胺代谢除为肿瘤细胞的快速生长和增殖提供能量和物质外，还可以通过和细胞内的信号通路间的相互影响以保持肿瘤细胞的癌变特征。而谷氨酰胺酶在谷氨酰胺代谢中起到重要作用，后期研究发现癌症细胞中癌基因C-Myc可以通过抑制Mir-23a/B的表达，使得肿瘤细胞表现出高的谷氨酰胺酶活性(GaoP,TchernyshyovI,ChangTC,LeeYS,KitaK,OchiT,etal.C-MycSuppressionofMir-23a/BEnhancesMitochondrialGlutaminaseExpressionandGlutamineMetabolism.Nature.2009,458(7239)：762-5.)。
技术实现思路
本专利技术提供了一种γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物，将其用作抗肿瘤药物载体，可在肿瘤高表达的γ-谷氨酰转肽酶催化下水解产生氨基，实现电荷翻转带正电，从而快速的渗透进入肿瘤细胞，解决了传统高分子药物载体在肿瘤内扩散慢、与肿瘤细胞作用弱的问题。一种γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物，该聚合物含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元，该基元结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1为氢、烷基、芳香基或卤素原子中的一种；R2为氢、烷基、羰基、芳香基或卤素原子中的一种。本专利技术还提供了上述γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物的制备方法，包括：由含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体直接聚合得到。所述含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体由γ-谷氨酰转肽酶响应基元部分和含有聚合能力的官能团部分组成，其结构式如式(Ⅱ)所示，其中，X为该单体含有聚合能力的官能团部分；R为氢、烷基、芳香基或卤素原子中的一种。所述的含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体包括含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的丙烯酰胺类单体、含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的丙烯酸酯类单体、含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的甲基丙烯酰胺类单体或含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的甲基丙烯酸酯类单体。上述含γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体可以通过现有的聚合方法制备γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物。本专利技术还提供了γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物药物载体的制备方法，包括：含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体和负载药物的单体，通过现有的聚合方法进行无规共聚合或嵌段共聚合，制备得到γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物药物载体。所述的γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物药物载体结构通式如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：其中A1为含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体，A2为负载药物单体；式(Ⅲ)表示A1与A2形成的无规共聚物结构式，其中x为A1单体所占比例，y位聚合度，x＝0.01～0.99，y＝3～300；式(Ⅳ)表示A1与A2形成的嵌段共聚物结构式，其中m、n为结构单元数，m＝3～500,n＝1～500。所述的负载药物为抗肿瘤药物，包括阿霉素、喜树碱、喜树碱衍生物、紫杉醇、铂类药物、姜黄素、伊立替康、甲氨蝶呤、苦参碱、丹酚酸或者是蛋白、多肽、DNA分子或RNA分子。作为含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的丙烯酰胺类单体实例，GABE本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种γ‑谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物，其特征在于，该聚合物含有γ‑谷氨酰转肽酶响应基元，该基元结构式如式(Ⅰ)所示：
【技术特征摘要】
1.一种γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物，其特征在于，该聚合物含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元，该基元结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1为氢、烷基、芳香基或卤素原子中的一种；R2为氢、烷基、羰基、芳香基或卤素原子中的一种。2.制备根据权利要求1所述的γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物的方法，包括：由含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体直接聚合得到。3.根据权利要求2所述的γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物的制备方法，其特征在于，所述的含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体由γ-谷氨酰转肽酶响应基元部分和含有聚合能力的官能团部分组成，其结构式如式(Ⅱ)所示：其中，X为该单体含有聚合能力的官能团部分；R为氢、烷基、芳香基或卤素原子中的一种。4.根据权利要求3所述的γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物的制备方法，其特征在于，所述的含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体包括含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的丙烯酰胺类单体、含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的丙烯酸酯类单体、含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的甲基丙烯酰胺类单体或含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的甲基丙烯酸酯类单体。5.一种根据权利要求1所述的γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物制备的药物载体，其结构通式如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：其中A1为含有γ-谷氨酰转肽酶响应基元的单体，A2为负载药物单体；式(Ⅲ)表示A1与A2形成的无规共聚物结构式，其中x为...
【专利技术属性】
技术研发人员：申有青，周泉，徐昌活，相佳佳，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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