通用神经系统芯片技术方案

本发明专利技术提供了一种通用神经系统芯片，该芯片系统主要由六个独立的神经血管单元组成，每个神经血管单元包括上层血脑屏障腔室、下层神经腔室、多孔膜、上层进样口、上层出样口、下层进样口和下层出样口。血脑屏障腔室上液面可集成TEER微电极阵列及光/声信号输入、输出器件，液间或底面可集成分子氧/葡萄糖/pH等微纳监控器件；上层芯片腔室底面可集成过氧化氢传感器微电极阵列等；下层芯片神经腔室液面、液间可集成TEER微电极阵列、分子氧/葡萄糖/pH等微纳监控器件，底面可集成过氧化氢传感器微电极阵列、电位传感器微电极阵列等。六个神经血管单元通过矩形漏斗微槽和环形漏斗微槽进行连接。本发明专利技术具备多细胞共培养能力，并通过多孔膜和微槽的设计可实现多细胞间的信息交流，模拟人体全身神经系统；通过不同的微纳器件集成可广泛实现相关研究与应用的信息采集与监控。

【技术实现步骤摘要】
通用神经系统芯片
本专利技术属于微流控芯片
，涉及一种基于微流控芯片的通用神经系统芯片。背景神经系统疾病已经严重危害了人类生命与健康，越来越引起关注。虽然现有大量的研究者致力于对该类疾病的药物研发，但是目前在临床治疗中针对以上疾病相关治疗药物所达到的效果并不理想。对于这种困境，其主要原因是由于神经系统的复杂性。一方面在于其结构的复杂，另一方面，在于神经信号传递及调控的复杂。神经系统任何的功能(自主与非自主)，如意识、认知、感觉、运动、视听觉、植物神经功能等，均与神经信号的传递、反馈及调控有关，使得大脑皮质与周围感受器或运动系统(骨骼肌肉)产生联系。虽然目前已知很多的神经传导通路，但是究竟这些信号在传导通路中是如何传递、受何种因素调控、在皮质中如何解析尚不清楚；同时，神经系统构成的细胞种类繁多(神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等)，这些神经信号的传递受到多种细胞的共同作用，细胞间已有相互作用，这种错综复杂的作用构成了神经网络，绝非通过了解一种细胞或几种细胞的功能可以概括。另外神经系统受血脑屏障保护，也并非所有的物质、神经递质或者可作为信号的小分子物质可以通过，因此，要充分了解神经系统的功能，并为疾病造成的神经功能损害提供修复的措施，必须考虑神经细胞的相互作用，并模拟血脑屏障的保护与筛选作用，在此基础上得到的神经信号，才能全面了解神经系统的网络构建及功能，为损伤修复提供基础。现有的细胞模型无法可观的模拟体内细胞间复杂的相互作用，因此，需要建立一种新的更加接近于体内环境的细胞培养模型。通用神经系统芯片的构思也是基于上述的原因。一、神经-免疫-内分泌网络及其调控神经细胞之间构成了繁杂的小网络，但其最终目的是服务于整个神经系统的大调控网络的构成，从而使得神经系统功能得以实现。而神经-免疫-内分泌网络是神经系统发挥作用的最主要的调控网络，构成内调节系统，存在交感神经与副交感神经，兴奋性与抑制性，Th1与Th2等对抗机制，是各种神经信号传递及神经功能产生的基础。(一)下丘脑与神经内分泌系统及其中枢地位整个神经-免疫-内分泌系统中，下丘脑位于核心的地位。其功能上：1、具有接收内外环境变化的传入系统；2、具有感受和应对内外环境变化的决策中枢核团，尤其与垂体共同组成调控中枢；3、具有向靶机构发出指令的传出系统(如图5所示)。下丘脑整合三大调节通路：神经、内分泌、免疫反应，因此是神经系统调节中枢，也是神经-免疫-内分泌网络的核心。在此基础上，神经系统的各种功能或者说各个神经细胞的功能才能得以发挥。(二)下丘脑的神经内分泌调控下丘脑由普通神经元、分泌神经元及投射神经元构成。均可分泌激素，同时其他来源的异常细胞(肿瘤细胞)亦可合成分泌，作用于靶器官特异性受体，从而发挥其功能。激素从化学本质而言包括肽类、蛋白质类及类固醇类等。神经元以及神经内分泌细胞均可分泌激素，通过内分泌或旁分泌方式发挥作用。下丘脑的分泌神经元包括三种：1、大细胞神经元，可分泌精氨酸加压素(AVP)和催产素(OXY)。2、小细胞神经元，分泌促甲状腺释放激素(TRH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放抑制激素(生长抑素)、生长激素释放激素(GRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)多巴胺等，促使垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、生长激素(GH)、卵泡刺激素(LH)、黄体生成素(FSH)、催乳素(PRL)。3、投射神经元，主要位于下丘脑外侧带，投射到中枢神经系统多处、多节段多区域，投射的神经纤维终末以化学性突触，释放神经递质(如GABA、谷氨酸等)，从而调控靶神经元活动。下丘脑分泌的激素主要作用于靶器官(垂体)，促使垂体分泌释放或抑制释放激素，再作用于甲状腺、性腺、肾上腺等周围器官；同时周围器官腺体分泌的激素如肾上腺分泌的盐皮质激素和糖皮质激素、甲状腺分泌的甲状腺激素、周围感觉末梢或视听觉感受器分泌的细胞因子、神经递质、乃至光学声学的刺激均可对下丘脑或垂体具有反馈调节(促进或抑制)的作用。这样形成了一套下丘脑-垂体-周围腺体的复杂环路，且可相互对抗(拮抗)，共同调节神经系统以及外周重要器官的功能，形成了中枢→中枢、中枢→外周、外周→中枢的对抗网络。因此将这些结构的人源性细胞开展共培养，并通过构建类似血脑屏障模拟神经细胞的生存环境，收集记录这些细胞同培养、相互作用的网络信号，将有利于真正了解神经系统调控的本质。这也是本专利技术的重大意义。除垂体外，下丘脑可通过去甲肾上腺素能神经元、多巴胺能神经元、5-HT神经元调节脑干网状结构，这是意识产生的基础。而对杏仁核、海马的直接调节则对认知、情感、记忆进行了调控。下丘脑可接受来自视网膜的信号，并直接投射到视觉辅助区；同样其接受耳蜗毛细胞的听觉信号，并直接投射到听觉辅助区，则使得视觉、听觉产生并接受相应调控。甚至嗅觉也是经过下丘脑换元后传至皮质。下丘脑和脊髓间的联系亦非常紧密。下丘脑可通过脊髓丘脑束接受躯体的感觉传入，包括所有人体感受器以及皮肤的感觉，包括经大脑整合后通过皮质脊髓束控制躯体的运动，同时可接受内脏传入、传出信号，调节交感/副交感神经，如下丘脑后内侧的交感中枢，则可使得瞳孔扩大、血压升高、心动过速、骨骼肌血管扩张；下丘脑视前区的副交感中枢可引起偶联的迷走神经双级神经元的的反应：如瞳孔缩小、血压下降、心动过缓、骨骼肌血管收缩等。因此，下丘脑以其为核心，与诸多中枢神经系统组成部分、人体其他系统、各种感受器、外周器官组成了复杂的神经网络，与意识、视听、嗅觉、认知、情感、运动、感觉(包括皮肤觉)、内脏感觉运动神经功能均密切相关，在通过外部腺体器官调节机体的同时，维持各项神经功能的正常发生，而下丘脑与这些感受器或功能之间存在相互联系，构成了相互调节的网络，并且不同功能间的神经网络密集重叠，对这些构成的网络进行分析、比较，或者进行高通量的检测、细胞电位活动的收集，都将有助于了解下丘脑及其构成网络的功能，具有重要意义。(三)神经系统与免疫系统神经系统可以通过两条途径来影响免疫功能，一条是通过神经释放递质来发挥作用，另一条是通过改变内分泌的活动转而影响免疫功能。骨髓、胸腺、淋巴结等免疫器官均有自主神经进入，末梢释放的递质(去甲肾上腺素、乙酰胆碱、肽类)可以通过弥散而作用于免疫细胞。去甲肾上腺素能抑制免疫反应，乙酰胆碱能增强免疫反应，脑啡肽能增强免疫反应，而β-内啡肽的作用比较多样。免疫细胞上有相应的受体。同时各种神经细胞可分泌免疫调节因子直接进入到血液中，作用于免疫系统发挥生理作用。这样神经系统与免疫系统间也建立了相互协调与控制的网络关系，便于神经系统对免疫系统进行调控，同时免疫系统的变化亦可及时给与神经系统相应的反馈。(四)内分泌系统与免疫系统内分泌系统受到神经系统的严格调控，同时内分泌系统对免疫系统亦有明确的调控作用。如手垂体调控的肾上腺皮质激素对各种免疫反应有着广泛的抑制作用。抑制效应于炎症或应激时立即出现,此为肾上腺皮质激素发挥抗炎作用的重要机制，可视为神经免疫调节的典型范例。已证实生长激素缺乏的小鼠出现胸腺萎缩、淋巴组织退化和T淋巴细胞功能缺陷。用生长激素补充治疗后上述变化恢复正常。随年龄增长出现的免疫功能降低，可能与生长激素随年龄增长分泌减少有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通用神经系统芯片，其特征在于，所述的芯片主要包括六个各自独立但彼此紧密相关和连接并对外开放的神经血管单元，六个独立的神经血管单元可以实现神经‑免疫‑内分泌‑微生态的广泛系统耦联；所述的六个独立的神经血管单元包括两个环形单元和四个矩形单元，两个环形单元A、B对称设置，其端部之间设有两个矩形单元A、B，另外两个矩形单元C、D设于两个环形、两个矩形单元围成区域的中部；所述的环形单元A、B和矩形单元A、B的下层芯片腔室之间通过环形漏斗微槽连通，矩形单元A、B、C、D的下层芯片腔室之间通过矩形漏斗微槽连通，漏斗微槽用于神经元轴突的物理分离和连接，促使神经元之间进行信息传递；所述的每个神经血管单元均包括上层芯片、下层芯片和中间多孔膜，上层芯片中培养的细胞产生的代谢物通过中层多孔膜渗透到下层芯片，实现上下两层细胞培养体系的细胞非接触式信息交流；所述的上层芯片包括上层入口、上层腔室、上层出口，上层入口和上层出口通过上层腔室连通；所述的下层芯片包括下层入口、下层腔室、下层出口，下层入口和下层出口通过下层腔室连通；在芯片整体封接之后，上层腔室和下层腔室中心对齐，上层腔室大于下层腔室；所述的六个独立单元的上层芯片腔室的上液面集成TEER微电极阵列及光/声信号输入、输出器件，液间集成分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件，底面集成分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件、过氧化氢传感器微电极阵列、电位传感器微电极阵列；所述的下层芯片腔室的上液面集成TEER微电极阵列、分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件，液间集成TEER微电极阵列、分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件，底面集成过氧化氢传感器微电极阵列、电位传感器微电极阵列；其中，TEER微电极阵列用于检测血脑屏障是否完整，光/声信号输入、输出器件用于对细胞进行光电刺激及信号检测，分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件用于检测细胞代谢产生的分子氧/葡萄糖浓度及培养液中的pH，过氧化氢传感器微电极阵列用于检测细胞代谢产生的过氧化氢进而监测细胞的命运与状态,电位传感器微电极阵列用于检测神经元产生的动作电位及神经元群产生的类脑电图场电位，提取神经元网络电位传递的信息。...

【技术特征摘要】
1.一种通用神经系统芯片，其特征在于，所述的芯片主要包括六个各自独立但彼此紧密相关和连接并对外开放的神经血管单元，六个独立的神经血管单元可以实现神经-免疫-内分泌-微生态的广泛系统耦联；所述的六个独立的神经血管单元包括两个环形单元和四个矩形单元，两个环形单元A、B对称设置，其端部之间设有两个矩形单元A、B，另外两个矩形单元C、D设于两个环形、两个矩形单元围成区域的中部；所述的环形单元A、B和矩形单元A、B的下层芯片腔室之间通过环形漏斗微槽连通，矩形单元A、B、C、D的下层芯片腔室之间通过矩形漏斗微槽连通，漏斗微槽用于神经元轴突的物理分离和连接，促使神经元之间进行信息传递；所述的每个神经血管单元均包括上层芯片、下层芯片和中间多孔膜，上层芯片中培养的细胞产生的代谢物通过中层多孔膜渗透到下层芯片，实现上下两层细胞培养体系的细胞非接触式信息交流；所述的上层芯片包括上层入口、上层腔室、上层出口，上层入口和上层出口通过上层腔室连通；所述的下层芯片包括下层入口、下层腔室、下层出口，下层入口和下层出口通过下层腔室连通；在芯片整体封接之后，上层腔室和下层腔室中心对齐，上层腔室大于下层腔室；所述的六个独立单元的上层芯片腔室的上液面集成TEER微电极阵列及光/声信号输入、输出器件，液间集成分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件，底面集成分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件、过氧化氢传感器微电极阵列、电位传感器微电极阵列；所述的下层芯片腔室的上液面集成TEER微电极阵列、分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件，液间集成TEER微电极阵列、分子氧/葡萄糖/pH微纳监控器件，底面集成过氧化氢传感器微电极阵列、电位传感器微电极阵列；其中，TEER微电极阵列用于检测血脑屏障是否完整，光/声信号输入、输出器件用于对细胞进行光电刺激及信号检测，分子氧/葡萄糖/p...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长凯，张宇晗，孙品，欧阳琦镇，姜迪，关水，刘海龙，谢嵘，韩利平，朱慧超，张建伟，张航与，张驰，余隽，黄正兴，刘蓉，刘惠，齐莉萍，田杨军，
申请(专利权)人：大连理工大学，大吉鸟健康智业医学大数据大连股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21