制备索非布韦中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备索非布韦中间体的方法。所述方法包括以下步骤：2‑C‑甲基‑4,S‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4‑苯基‑2‑恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体。本申请提供的制备索非布韦中间体的方法，为合成索非布韦中间体提供新思路。

【技术实现步骤摘要】
制备索非布韦中间体的方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种制备索非布韦中间体的方法。
技术介绍
索非布韦(英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物，是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂。适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。于2013年12月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。2017年在中国上市。2017年该药物全球销售总额达到90亿美金，具有巨大的社会价值和商业价值。在合成索非布韦的过程中，2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯为索非布韦的关键中间体。Wang等人以R-甘油醛缩丙酮为原料，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，然后经高锰酸钾氧化得到顺式邻二醇化合物，与二氯亚砜反应成环，再在四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下经次氯酸钠氧化，然后经氟代反应，再在盐酸作用下进行环化反应，最后与苯甲酰氯(BzCl)进行羟基保护反应得到该关键中间本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备索非布韦中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：A.2‑C‑甲基‑4,S‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4‑苯基‑2‑恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种制备索非布韦中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：A.2-C-甲基-4,S-O-(1-甲基亚乙基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A中，所述2-C-甲基-4,S-O-(1-甲基亚乙基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和所述4-苯基-2-恶唑烷酮的摩尔比为1:1.5-2.0，反应溶剂为甲苯，催化剂为4-二甲氨基吡啶；优选地，反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤A中，还包括第一后处理步骤：反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化反应中，所述第一化合物和所述氟化剂的摩尔比为1:1.8-2.0；优选地，溶剂为无水1,4-二氧六环，所述氟化剂为四乙基氟化铵，反应温度为105-115℃，反应时间为16-18小时。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氟化反应结束后得到混合液，所述混合液冷却至室温再加入2,2-二甲氧基丙烷和所述酸进行反应；优选地，所述2,2-二甲氧基丙烷的添加量为所述混合液体积的10-15倍，所述酸为浓盐酸，添加量为所述第一化合物的1.0-1.5eq。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤B中，还包括第二后处理步骤：所述脱保护反应结束之后，进行萃取，然后顺次用第一洗涤液和第...

【专利技术属性】
技术研发人员：宿亮，袁红波，金秉德，袁秀菊，姚亮元，王玲兰，邹斌彬，龙承基，
申请(专利权)人：湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43