制备索非布韦中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备索非布韦中间体的方法。所述方法包括以下步骤：2‑C‑甲基‑4,S‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4‑苯基‑2‑恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体。本申请提供的制备索非布韦中间体的方法，为合成索非布韦中间体提供新思路。

【技术实现步骤摘要】
制备索非布韦中间体的方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种制备索非布韦中间体的方法。
技术介绍
索非布韦(英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物，是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂。适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。于2013年12月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。2017年在中国上市。2017年该药物全球销售总额达到90亿美金，具有巨大的社会价值和商业价值。在合成索非布韦的过程中，2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯为索非布韦的关键中间体。Wang等人以R-甘油醛缩丙酮为原料，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，然后经高锰酸钾氧化得到顺式邻二醇化合物，与二氯亚砜反应成环，再在四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下经次氯酸钠氧化，然后经氟代反应，再在盐酸作用下进行环化反应，最后与苯甲酰氯(BzCl)进行羟基保护反应得到该关键中间体。Mayers等人以六元内酯环为原料，先经过酯化反应、再引入氟原子，然后在酸性条件经过成环缩合反应得到五元环化合物，再与苯甲酰氯进行羟基保护反应得到该关键中间体。现有合成方法均存在成本高、副反应多的问题。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备索非布韦中间体的方法，所述的方法成本低、副反应少、收率高。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：一种制备索非布韦中间体的方法，所述方法包括以下步骤：A.2-C-甲基-4,S-O-(1-甲基亚乙基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：采用该反应方法，通过酯胺交换、选择性氟化、脱保护、酯交换、重排和酯化反应，反应杂质少、立体选择性好、不发生消除反应等副反应、收率高。优选地，所述步骤A中，所述2-C-甲基-4,S-O-(1-甲基亚乙基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和所述4-苯基-2-恶唑烷酮的摩尔比为1:1.5-2.0，反应溶剂为甲苯，催化剂为4-二甲氨基吡啶；优选地，反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时。选用甲苯作为溶剂、添加4-二甲氨基吡啶作为催化剂，有助于提升反应效率，提高收率。进一步优选温度和反应时间，可以进一步提高收率。进一步优选地，所述步骤A中，还包括第一后处理步骤：反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物。经过后处理对体系进行分离纯化，第一化合物的收率可以达到90-95％。优选地，所述氟化反应中，所述第一化合物和所述氟化剂的摩尔比为1:1.8-2.0；优选地，溶剂为无水1,4-二氧六环，所述氟化剂为四乙基氟化铵，反应温度为105-115℃，反应时间为16-18小时。更加优选地，所述氟化反应结束后得到混合液，所述混合液冷却至室温再加入2,2-二甲氧基丙烷和所述酸进行反应；优选地，所述2,2-二甲氧基丙烷的添加量为所述混合液体积的10-15倍，所述酸为浓盐酸，添加量为所述第一化合物的1.0-1.5eq。使用手性助剂参与反应，高效解决了氟化反应选择性差，收率低的问题。优选地，所述步骤B中，还包括第二后处理步骤：所述脱保护反应结束之后，进行萃取，然后顺次用第一洗涤液和第二洗涤液洗涤萃取得到的有机相，加入干燥剂干燥，抽滤后滤液经减压蒸馏得到所述第二化合物；优选地，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯，所述第一洗涤液为冷饱和碳酸氢钠溶液，所述第二洗涤液为饱和食盐水，所述干燥剂为无水硫酸钠。通过后处理，第二化合物的收率可以达到80-85％。优选地，所述步骤C中，反应条件为：加热回流反应1-2小时，反应完全后乙酸乙酯萃取得到所述第三化合物；优选地，所述第二化合物与所述乙醇钠的摩尔比为1:1.2-1.5，反应体系的溶剂为无水乙醇。通过对反应条件和试剂的选择，第三化合物的收率可以达到90-95％。优选地，所述重排反应为：向所述第三化合物与无水乙醇的混合物中加入酸，搅拌反应完全后在混合体系中加入有机溶剂共沸除去水分，然后减压蒸馏得到所述重排产物；优选地，所述第三化合物、所述酸和所述苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5:6.5-7，所述酸为盐酸，加入方式为滴加，反应温度为室温，反应时间为22-26小时，所述有机溶剂为甲苯，所述甲苯的添加量为所述混合体系体积的2-4倍。优选地，所述重排产物与所述苯甲酰氯的反应为：将所述重排产物加入第一溶剂、第二溶剂得到反应混合液，第一温度条件下将所述苯甲酰氯加入所述反应混合液，进行第一段反应，升至第二温度，继续第二段反应，经第三后处理得到所述索非布韦中间体；优选地，所述第一溶剂为乙腈、所述第二溶剂为吡啶，所述第一温度为-2至0℃，所述第二温度为10-30℃，所述第一段反应的时间为10-20min，所述第二段反应的时间为40-60min。更加优选地，所述第三后处理为：所述第二段反应结束后调节体系pH，然后萃取得到有机相，洗涤、抽滤得到所述索非布韦中间体；优选地，所述pH为6-7，萃取溶剂为乙酸乙酯，洗涤液为顺次使用的饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水。通过重排和酯化反应，得到索非布韦中间体。对反应条件和试剂的选择以及后处理，索非布韦中间体的收率达到75-80％。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)提供一种合成索非布韦中间体的新思路；(2)副反应少、成本低、处理简单。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为实施例得到的第三化合物的H谱图；图2为比较例得到的索非布韦中间体的H谱图；图3为实施例得到的索非布韦中间体的高效液相色谱图。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1按照摩尔比1:1.5取2-C-甲基-4,S-O-(1-甲基亚乙基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐、4-苯基-2-恶唑烷酮，加入甲苯反应，反应温度为60℃，反应时间为12小时。反应结束后，降温至20℃，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，浓缩得到黄色油状物(第一化合物)，收率为90％，直接用于下步反应。反应式如下所示：在反应瓶中加入第一化合物、四乙基氟化铵、无水1,4-二氧六环，第一化合物和四乙基氟化铵的摩尔比为1:2.0，所得反应混合物加热至105℃，溶剂回流，搅拌反应16小时。TLC(薄层色谱法)监测原料完全反应后，将反应混合液冷却至室温，加入2,2-二甲氧基丙烷(10倍反应混合液体积)、浓盐酸(第一化合物的1.0eq)，室温搅拌3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备索非布韦中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：A.2‑C‑甲基‑4,S‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4‑苯基‑2‑恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种制备索非布韦中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：A.2-C-甲基-4,S-O-(1-甲基亚乙基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A中，所述2-C-甲基-4,S-O-(1-甲基亚乙基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和所述4-苯基-2-恶唑烷酮的摩尔比为1:1.5-2.0，反应溶剂为甲苯，催化剂为4-二甲氨基吡啶；优选地，反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤A中，还包括第一后处理步骤：反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化反应中，所述第一化合物和所述氟化剂的摩尔比为1:1.8-2.0；优选地，溶剂为无水1,4-二氧六环，所述氟化剂为四乙基氟化铵，反应温度为105-115℃，反应时间为16-18小时。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氟化反应结束后得到混合液，所述混合液冷却至室温再加入2,2-二甲氧基丙烷和所述酸进行反应；优选地，所述2,2-二甲氧基丙烷的添加量为所述混合液体积的10-15倍，所述酸为浓盐酸，添加量为所述第一化合物的1.0-1.5eq。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤B中，还包括第二后处理步骤：所述脱保护反应结束之后，进行萃取，然后顺次用第一洗涤液和第...

【专利技术属性】
技术研发人员：宿亮，袁红波，金秉德，袁秀菊，姚亮元，王玲兰，邹斌彬，龙承基，
申请(专利权)人：湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43