本发明专利技术的实施方式提供用于分析物传感器的组合物以及制造和使用这种组合物和传感器的方法。在本发明专利技术的典型的实施方式中，所述传感器为包括分析物调节膜的葡萄糖传感器，所述分析物调节膜由具有碳酸酯和芳香族异氰酸酯链的聚合物组合物形成，该聚合物组合物是被观察到为这种分析物调节膜提供改进的材料性质(例如增强的热稳定性和水解稳定性)的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于分析物传感器的聚碳酸酯脲/氨基甲酸乙酯聚合物相关申请的交叉引用本申请根据119(e)条的规定要求2016年6月6日提交的美国临时申请US62/346,301的优先权，并根据120条的规定要求2017年6月2日提交的美国申请US15/612,759的优先权，上述美国临时申请和美国申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
1.
本专利技术涉及生物传感器(例如，在糖尿病监控中使用的葡萄糖传感器)以及制造该传感器的材料(例如，用于生物传感器膜的聚合物组合物)。2.相关技术描述诸如生物传感器之类的分析物传感器包括使用生物元件将基质中的化学分析物转化为可检测的信号的设备。本领域中已有用于检测各种不同分析物的多种类型的生物传感器。研究的最多的生物传感器类型是电流型葡萄糖传感器，其是一种常用于监控糖尿病患者的葡萄糖水平的设备。典型的葡萄糖传感器根据下述化学反应进行工作：如方程式1所示，葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧之间的反应以生成葡萄糖酸和过氧化氢。如方程式2所示，H2O2发生电化学反应，并可通过恒电位仪测量电流。反应的化学计量在开发体内传感器方面产生了挑战。具体而言，对于最佳传感器性能而言，传感器信号输出应仅由目标分析物(葡萄糖)确定，而不是由任何共底物(O2)或动力学控制的参数(例如扩散)确定。如果氧和葡萄糖以等摩尔浓度存在，那么H2O2与在酶存在条件下发生反应的葡萄糖的量在化学计量上相关；并且产生传感器信号的相关电流和与酶反应的葡萄糖的量成比例。但是，如果没有足够的氧供所有葡萄糖与酶发生反应，那么电流将与氧浓度成比例，而不是葡萄糖浓度。因此，为了使传感器提供仅取决于葡萄糖浓度的信号，葡萄糖必须是限制性试剂，即对于所有潜在葡萄糖浓度而言，O2浓度必须是过量的。然而，在体内使用这种葡萄糖传感器的一个问题是：在体内植入传感器处的氧浓度相对于葡萄糖而言较低，这种现象可能损害传感器读数的精确性。解决缺氧问题的方法有多种。一种方法是使用具有控制氧和葡萄糖渗透性的疏水区域和亲水区域的均质聚合物膜。例如，VanAntwerp等人研发了包括聚乙二醇和硅氧烷疏水成分的线性聚脲膜，该硅氧烷疏水成分与允许有限的葡萄糖渗透性的亲水性成分结合以实现高透氧性(例如，参见美国专利US5,777,060,US5,882,494,以及US6,642,015)。虽然这些聚合物组合物具有许多有用且理想的特征，但是，在高温和高湿度条件下，这些聚合物组合物会随着时间降解。鉴于此，本领域中需要更耐用的聚合物膜组合物，该聚合物膜组合物例如可用于解决在含有葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器中观察到的缺氧问题。
技术实现思路
本文公开的专利技术提供了诸如电流型葡萄糖传感器之类的生物传感器以及制造这种传感器的方法和材料。本专利技术的实施方式包括具有多个层状元件的传感器，该多个层状元件包括分析物限制膜，所述分析物限制膜包括设计为包括如下量的碳酸酯和芳香族异氰酸酯链的聚合物，所述量被观察到有助于这些聚合物的热稳定性和水解稳定性。正如本文公开的，与不包括这些成分的常规聚合物组合物相比，当这些聚合物组合物用于形成葡萄糖传感器中的分析物限制膜时，所获得的传感器表现出长期稳定性得到提高。本文公开的专利技术具有多个实施方式。本专利技术的典型的实施方式是包括电极、设于所述电极之上的分析物检测层以及设于所述分析物检测层之上的分析物调节层的电流型分析物传感器设备。在本专利技术的这些实施方式中，所述分析物调节层包括聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物，该共聚物由包括如下成分的反应混合物形成：二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，以及聚碳酸酯二醇。正如下文讨论的，这些聚合物组合物表现出如下理想性质的组合，所述理想性质包括：热稳定性得到提高以及诸如葡萄糖之类的分子的渗透性得到提高(随时间和温度变化相对稳定)。这些聚合物组合物还表现出良好的机械性质，以用作各种分析物传感器(例如，可植入体内的葡萄糖传感器)的外聚合物膜。因此，包括这种聚合物膜的分析物传感器表现出改善的体内性能。本专利技术的实施方式包括使用形成为具有一种或多种所选择的材料性质的聚合物组合物制造传感器的方法。在一种示例性实施方式中，制造用于植入哺乳动物体内的分析物传感器的方法包括如下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括工作电极；在所述导电层上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括诸如葡萄糖氧化酶的氧化还原酶；以及随后在所述分析物检测层上形成分析物调节层。在这些实施方式中，所述分析物调节层包括由如下反应混合物形成的聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物，所述反应混合物通过混合二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，以及聚碳酸酯二醇而制成。在本专利技术的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出随时间变化葡萄糖渗透性更加均匀的反应混合物形成。在本专利技术的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出对由电子束辐射和/或环氧乙烷引起的降解/损坏的耐受性得到改善的反应混合物形成。在本专利技术的其它实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出热稳定性随时间的变化得到改善的反应混合物形成。本专利技术的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出抗氧化性随时间的变化得到改善的反应混合物形成。在本专利技术的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的产生随时间表现出较小形变的聚合物膜的反应混合物形成。本专利技术的实施方式包括由生物相容性聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物组成的组合物，所述生物相容性聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由包括如下成分的反应混合物形成：二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，以及聚碳酸酯二醇。典型地，在这些组合物中，所述二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯和/或亚甲基二苯基二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的所述亲水聚合物包括聚醚胺(JEFFAMINE)，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的所述硅氧烷包括聚二甲硅氧烷，以及所述聚碳酸酯二醇包括聚(1,6-己基碳酸酯)二醇和/或聚(1,6己基-1,5-戊基碳酸酯)二醇。任选地，在这些实施方式中，所述二异氰酸酯包括17wt％-23wt％六亚甲基二异氰酸酯以及0wt％-8.5wt％亚甲基二苯基二异氰酸酯；所述聚醚胺(JEFFAMINE)包括28wt％-51wt％聚醚胺600(JEFFAMINE600)和/或聚醚胺900(JEFFAMINE900)；所述聚二甲硅氧烷包括14wt％-32wt％聚二甲硅氧烷-A15；以及所述聚碳酸酯二醇包括7.5wt％-19wt％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。在本专利技术的示例性的实施方式中，所述二异氰酸酯包括大约22％六亚甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包括聚脲‑氨基甲酸乙酯共聚物的生物相容性组合物，所述聚脲‑氨基甲酸乙酯共聚物由包括如下成分的反应混合物形成：(a)二异氰酸酯；(b)包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物；(c)在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷；以及(d)聚碳酸酯二醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.06 US 62/346,301;2017.06.02 US 15/612,7591.包括聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物的生物相容性组合物，所述聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由包括如下成分的反应混合物形成：(a)二异氰酸酯；(b)包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物；(c)在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷；以及(d)聚碳酸酯二醇。2.如权利要求1所述的生物相容性组合物，其中：(a)所述二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯和/或亚甲基二苯基二异氰酸酯；(b)包括亲水二醇或亲水二胺的所述亲水聚合物包括聚醚胺；(c)在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的所述硅氧烷包括聚二甲硅氧烷；以及(d)所述聚碳酸酯二醇包括聚(1,6-己基碳酸酯)二醇和/或聚(1,6己基-1,5-戊基碳酸酯)二醇。3.如权利要求2所述的生物相容性组合物，其中：(a)所述二异氰酸酯包括17wt％-23wt％六亚甲基二异氰酸酯以及0wt％-8.5wt％亚甲基二苯基二异氰酸酯；(b)所述聚醚胺包括28wt％-51wt％聚醚胺600和/或聚醚胺900；(c)所述聚二甲硅氧烷包括14wt％-32wt％聚二甲硅氧烷-A15；以及(d)所述聚碳酸酯二醇包括7.5wt％-19wt％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。4.如权利要求3所述的生物相容性组合物，其中：(a)所述二异氰酸酯包括：大约22％六亚甲基二异氰酸酯；以及大约3.5％亚甲基二苯基二异氰酸酯；(b)所述聚醚胺包括大约45％聚醚胺600和/或聚醚胺900；(c)所述聚二甲硅氧烷包括大约22.5％聚二甲硅氧烷-A15；以及(d)所述聚碳酸酯二醇包括大约7.5％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。5.如权利要求1所述的生物相容性组合物，其中，在试剂(a)-(c)之后，在所述聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物的反应混合物中加入水作为扩链剂。6.一种电流型分析物传感器，其包括：基底层；设置于所述基底层上且包括工作电极的导电层；设置于所述导电层上的分析物检测层；以及设置于所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包括权利要求1-5任一项所述的生物相容性组合物。7.如权利要求6所述的分析物传感器，所述分析物传感器是可植入体内的葡萄糖传感器。8.如权利要求6所述的分析物传感器，其还包括下列层中的至少一层：设置在所述分析物检测层上的蛋白质层；或者设置在所述分析物传感器设备上的覆盖层，其中，所述覆盖层包括位于所述覆盖层上的孔以促进存在于体内环境中的分析物接触分析物调节层并扩散穿过所述分析物调节层并接触所述分析物检测层。9.如权利要求6所述的分析物传感器，其中，所述导电层包括多个电极，所述多个电极包括工作电极、对电极和参比电极。10.如权利要求9所述的分析物传感器，其中，所述导电层包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极；以及任选地所述多个工...
【专利技术属性】
技术研发人员：王振汉，
申请(专利权)人：美敦力泌力美公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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