氯马斯汀或其组合物的制药用途制造技术

本申请公开了氯马斯汀或其组合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。氯马斯汀价格低廉，易获取，并且治疗阿尔茨海默病时的副作用小。

【技术实现步骤摘要】
氯马斯汀或其组合物的制药用途
本公开涉及一种药物的新用途，具体涉及氯马斯汀或其组合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer‘sdisease，AD)，又译为阿尔茨海默病，俗称的老年痴呆症，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结、大量记忆性神经元数目减少以及老年斑的形成。AD以淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积与tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结为主要病理特征[1]。不断增多的Aβ和神经纤维缠结引起慢性神经炎症反应，导致突触、神经元缺失，最终导致进行性的认知功能障碍。AD是最常见的痴呆类型之一，约占所有痴呆中的50％～60％。AD通常分为家族性早发型痴呆、家族性早发型痴呆和散发性晚发型痴呆。随着人口老龄化的进程加快，AD患者将以惊人的速度增长，AD是人类21世纪面临最大的健康、社会及经济危机[2]。β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)由第21号染色体编码，是淀粉样蛋白前体(APP)经蛋白水解酶作用后的底物，是阿尔茨默海病脑内主要病理标志性蛋白之一，它的形成、沉积和降解贯穿了AD的整个病理过程[3]。APP可以被至少3种分泌酶切割。APP首先被β分泌酶裂解，然后在γ分泌酶作用下，切割丙氨酸713和苏氨酸714之间位点产生Aβ42。Aβ42是由42～43个氨基酸组成的蛋白质片断，主要位于AD患者脑内；若在缬氨酸711和异亮氨酸712之间酶切割则形成Aβ40[4]。Aβ40是由40个氨基酸组成的蛋白片断，正常老年人和AD患者脑内均存在。相对于Aβ40，Aβ42更易聚集形成淀粉样蛋白，因此其是形成老年斑的主要成分，提示它在AD发病机制中占有更重要的作用。AD的病因复杂，其发生为多种因素相互作用的结果。近年来国内外大量研究的重点集中在遗传学、神经递质学说、病毒感染及免疫学等方面。目前AD没有特效的治疗药物，以对症治疗为主。随着几大类药物的临床试验的失败，新药的开发也并不顺利。目前AD的治疗药物主要包括两大类：胆碱酶抑制剂如(安理申)和兴奋性氨基酸NMDA(N-甲基天冬氨酸)受体拮抗剂(如易倍申)。这些药物都只是对症治疗，治疗效果不理想，并且长期服用毒副作用大，同时其价格昂贵，停药后容易复发，并不能逆转或根治AD。目前认为，靶向针对增多的Aβ和tau蛋白过度磷酸化是治疗AD的主要策略[2]。虽然大量的临床试验致力于靶向抑制Aβ水平的治疗药物研发，但是这些药物的长期有效性和安全性仍然没有得到有效的验证。随着几类药物临床实验的失败，阿尔兹海默病的药物开发陷入了瓶颈阶段，目前仍然没有有效的方法可以预防、阻止和逆转的AD进展。另一方面大量的研究表明AD患者脑中Aβ斑块周围异常的胶质细胞聚集，释放大量的促炎因子和趋化因子，导致持续性的慢性神经炎症反应，引起神经元的大量丢失，及进行性的突触损伤，缓解脑内异常的胶质细胞激活及聚集亦是保护神经细胞及缓解AD症状的重要方面[5]，但目前此药物的研发及开展并不是一帆风顺。找到一条能有效预防或者抑制AD病理渐进性恶化的治疗策略刻不容缓。富马酸氯马斯汀(ClemastineFumarate)是瑞士山道士(Sandoz)公司二十世纪六十年代开发成功的抗组胺药，其主要化学成分为吡咯醇胺。其后，在美国、日本、德国等陆续投放市场。作为FDA认证的OTC药物，其商品名(例如氯马斯汀、吡咯醇胺、克立马丁、Meclastin、Mecloprodin、TAVEGIL、TAVIST等)及规格(如片剂、针剂、口服液等)种类繁多，其中最为公众所熟知的商品名为克雷满汀(Tavegil)，本品是一个典型的、有代表性的第二代H1受体拮抗剂，临床上用于治疗由组胺引起的各种过敏性疾病。其优势在于与大多数广泛使用的抗组胺药物相比，它的副作用更少，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。近年来，随着研究的深入，及对该药物的探索，其不同的作用及机制也逐渐被人们所认识。其中包括通过增强少突胶质前体细胞的分化从而增强髓鞘[6]，在治疗脱髓鞘疾病中具有突出的效果。及通过mtor途径激活自噬，缓解并改善肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)模型小鼠的相关病理及行为学症状[7]。肌萎缩性侧索硬化又称为卢伽雷氏症(LouCehrigsdisease)，俗称渐冻人症。它是一种不可逆的致死性运动神经元疾病。病变主要侵犯上运动神经元(大脑、脑干、脊髓)，又影响到下运动神经元(颅神经核、脊髓前角细胞)及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病，肌萎缩侧索硬化的病因至今不明。20％的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如重金属铝中毒等，都可能造成运动神经元损害。产生运动神经元损害的原因，目前主要理论有：1、神经毒性物质累积，谷氨酸堆积在神经细胞之间，久而久之，造成神经细胞的损伤；2、自由基使神经细胞膜受损；3、神经生长因子缺乏，使神经细胞无法持续生长、发育。目前该病没有有效的治疗手段，国际上正尝试以神经营养因子、抗氧化剂如维生素E、维生素C以及肌酸、CoQ10等与力如太联合应用，以对肌萎缩侧索硬化进行保护性治疗。但上述治疗还有待于临床试验的证实。此外，科学家们也正在进行有关本病基因治疗的实验研究。虽然ALS及AD都有异常的蛋白聚集，都存在神经元的丢失，并且两者同为退行性疾病，但是它们存在很大的不同：AD的神经元异常丢失主要出现在海马区及新皮层区域并伴有神经元的缠结，患者只存在记忆力障碍并不会出现运动及感觉障碍。而ALS主要为运动神经元丢失，并常累积脊髓，患者意识及记忆并无障碍，以运动及感觉障碍为主。因此，ALS及AD的发病机理、症状和治疗方法都不相同。因此，虽然氯马斯汀能够缓解并改善肌萎缩侧索硬化模型小鼠的相关病理及行为学症状，没有任何的理论和实验证据证明或暗示该药物是否可以治疗AD，这需要大量的研究来验证。
技术实现思路
鉴于现有技术中的上述缺陷或不足，期望提供一种用于治疗AD的价格低廉、易获取、副作用小且效果良好的药物。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了氯马斯汀或其组合物在制备治疗AD的药物中的用途。根据一个实施方式，所述药物为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。所述组合物还包括改善神经递质的化合物(例如胆碱酯酶抑制剂)，改善去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、神经肽等失衡的非胆碱能类化合物，脑细胞代谢激活剂，脑血循环促进剂，麦角碱类，钙离子拮抗剂，神经营养因子，抗氧化剂或者雌激素等。与现有治疗AD的方法相比，本专利技术的优点在于：氯马斯汀价格低廉，易获取，副作用小。附图说明通过阅读参照以下附图所作的对非限制性实施例所作的详细描述，本申请的其它特征、目的和优点将会变得更明显：图1至图5显示了小鼠的水迷宫实验结果；其中，图1至图3显示了水迷宫隐蔽平台实验结果，图4显示了目标象限空间探索时间结果；图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.氯马斯汀或其组合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.氯马斯汀或其组合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐如祥，马全红，李镇宇，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军总医院，
类型：发明
国别省市：北京,11