眼用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种具有一定pH值的眼用药物组合物，其包含作为有效成分的阿柏西普；和醋酸盐缓冲剂，其中该眼用药物组合物不包含离子张力剂。本发明专利技术的眼用药物组合物可明显减少二聚体杂质和多聚体杂质的形成，并可在加速条件和胁迫条件下以及在冷藏条件下长时间保持高水平的生物活性。

Composition of ophthalmic drugs

The present invention provides an ophthalmic pharmaceutical composition with a certain pH value, comprising Abesip as an effective component and acetate buffer, wherein the ophthalmic pharmaceutical composition does not contain ionic tensioner. The eye medicine composition of the invention can significantly reduce the formation of dimer impurities and polymer impurities, and can maintain high biological activity for a long time under accelerated and stress conditions and under refrigeration conditions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼用药物组合物
本专利技术涉及一种包含阿柏西普作为有效成分的眼用药物组合物。更具体地，本专利技术涉及一种具有一定pH值的、含有阿柏西普的眼用药物组合物，其包含醋酸盐缓冲剂并且不含离子张力剂。
技术介绍
已知血管生成涉及诸如实体瘤、增生性视网膜病、年龄相关性黄斑变性(AMD)和类风湿性关节炎的各种疾病的发病机理。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成所必需的因子之一，其在人类癌症中表达，并在肿瘤新生血管形成中起重要作用。此外，在眼液中高浓度VEGF的存在与糖尿病和其他缺血性视网膜病患者的血管形成活性高度相关(AielloLP等，NEnglJMed1994；331：1480-1487)，并且其使得生长因子定位在年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的脉络膜新生血管膜中(AminR1等，InvestOphthalmolVisSci.1994年7月；35(8)：3178-88)。因此，抗VEGF抗体或VEGF抑制剂可能是治疗实体瘤和眼睛血管生成相关疾病的有希望的候选药物。阿柏西普(VEGF抑制剂之一)是重组融合蛋白，其由与人IgG1免疫球蛋白的Fc部分融合的VEGF结合部分组成，所述VEGF结合部分来自人VEGF受体1和2的细胞外结构域。在美国和欧洲阿柏西普(商品名EyleaTM)已经被批准用于治疗湿性黄斑变性。在非最佳条件下，在含蛋白质的药物组合物中会发生物理化学修饰。特别是，诸如蛋白质浓度、缓冲剂类型、稳定剂的类型和浓度、有机助溶剂的类型和浓度、盐的浓度、pH、温度和与空气接触等因素显著影响蛋白质的氧化、脱酰胺化、异构化和聚合。这些修饰引起蛋白质的聚集，并产生蛋白质的片段、异构体，使得可能降低其生物活性。特别是，蛋白质聚集是不溶性微粒形成的主要内部因素，可能会引起副作用，例如免疫反应。而且，由于眼用制剂的特性，应严格限制或控制不溶性颗粒。韩国专利第10-1406811号(国际专利公开号WO2007/149334)公开了pH值为5.8-7.0的眼用制剂和冻干制剂，其包含阿柏西普；有机助溶剂，例如聚山梨醇酯；选自氯化钠或氯化钾的离子张力剂；磷酸钠缓冲剂；和稳定剂，例如蔗糖，以上组分各自具有特定浓度。韩国专利第10-1406811号中公开的制剂可以应用于适于玻璃体内给药的预灌注式注射器。已经描述了韩国专利第10-1406811号中公开的眼用制剂和冻干制剂具有抑制由阿柏西普的聚集、片段化和异构化所导致的杂质和副产物产生的作用。然而，所述制剂的问题在于，在胁迫条件下，例如在40℃或更高的高温条件下，稳定化阿柏西普的作用明显降低(韩国专利公开第10-2017-0000356号)。
技术实现思路
技术问题本专利技术人进行了各种研究以开发稳定的眼用制剂，该制剂可以在加速条件和胁迫条件下以及在冷藏条件下使阿柏西普衍生的杂质(二聚体杂质或多聚体杂质)的形成最小化。特别地，本专利技术人进行了各种制剂研究，包括缓冲剂、等渗剂、pH范围等。结果，本专利技术人发现使用诸如NaCl的离子张力剂导致形成衍生自阿柏西普的二聚体杂质或多聚体杂质。此外，本专利技术人发现，当通过控制糖或糖醇的量来调节张力而不使用诸如NaCl的离子张力剂来调节张力时，通过使用特定的缓冲剂(醋酸盐缓冲剂)将pH调节为pH5.2-5.7，可以显著降低二聚体杂质和多聚体杂质的形成，生物活性可以长时间保持在高水平。因此，本专利技术提供一种含有阿柏西普的pH值为5.2-5.7的眼用药物组合物，其包含醋酸盐缓冲剂并且不含离子张力剂。技术方案一方面，本专利技术提供了一种眼用药物组合物，其pH范围为pH5.2-5.7，其包含在水性介质中的(a)治疗有效量的阿柏西普；(b)5-50mM的醋酸盐缓冲剂；(c)6-12w/v％的糖或3-7w/v％的糖醇；和(d)0.01-0.1w/v％的表面活性剂，其中该眼用药物组合物不含离子张力剂。阿柏西普的浓度可以为20-50mg/ml。醋酸盐缓冲剂可以是醋酸钠缓冲剂。醋酸盐缓冲剂的浓度可以优选为约10-20mM，更优选为约10-15mM。糖可以优选为蔗糖、海藻糖或其混合物，更优选为蔗糖或海藻糖，最优选为蔗糖。糖的浓度可以为约6-8w/v％。此外，糖醇可以是山梨糖醇。糖醇的浓度可以为约5w/v％。表面活性剂可以是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其混合物，优选聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，更优选聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂的浓度可以为约0.03w/v％。在本专利技术的一个实施方案中，提供了一种眼用药物组合物，其pH值约为5.5，其由40mg/ml的阿柏西普、10-15mM的醋酸钠缓冲剂、7w/v％的蔗糖、0.03w/v％的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯和水性介质组成。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了一种眼用药物组合物，其pH值约为5.5，其由40mg/ml的阿柏西普、10-15mM的醋酸钠缓冲剂、8w/v％的海藻糖、0.03w/v％的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯和水性介质组成。有益效果本专利技术已经发现，使用离子张力剂例如NaCl不仅会导致形成由阿柏西普衍生的二聚体杂质或多聚体杂质，还会影响阿柏西普的生物活性。在本专利技术的眼用药物组合物中，通过控制糖或糖醇的量来调节张力，而不使用诸如NaCl的离子张力剂；通过使用醋酸盐缓冲剂将pH调节为pH5.2-5.7，从而能够在加速条件和胁迫条件下以及在冷藏条件下减少二聚体杂质和多聚体杂质的形成，并长期保持高水平的生物活性。因此，本专利技术的眼用药物组合物改善了物理化学稳定性和生物稳定性，从而能够适当地应用于用于患有各种眼科疾病(例如湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿)的患者的玻璃体内给药和眼内给药的预灌注式注射器。附图说明图1显示了通过使用本专利技术的眼用药物组合物进行人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的血管形成实验而获得的结果。具体实施方式本专利技术提供一种眼用药物组合物，其pH值范围为5.2-5.7，其包含在水性介质中的(a)治疗有效量的阿柏西普；(b)5-50mM的醋酸盐缓冲剂；(c)6-12w/v％的糖或3-7w/v％的糖醇；和(d)0.01-0.1w/v％的表面活性剂，其中该眼用药物组合物不含离子张力剂。在本专利技术药物组合物中用作有效成分的阿柏西普可以以治疗有效量包含在药物组合物中。例如，阿柏西普的浓度可以为10-50mg/ml，优选为20-50mg/ml，更优选浓度约为40mg/ml，但不限于此。水性介质包括能够与醋酸盐缓冲剂一起提供缓冲液的任何水性介质。例如，水性介质包括注射用水、无菌蒸馏水等。醋酸盐缓冲剂包括碱金属醋酸盐或碱土金属醋酸盐。例如，醋酸盐缓冲剂可以是醋酸钠缓冲剂。通过控制缓冲剂中的醋酸根与金属(例如钠)之间的比值，可以提供所需的pH值。醋酸盐缓冲剂的浓度可以为5-50mM，优选为5-30mM，更优选为约10-20mM，最优选为约10-15mM，但不限于此。糖可以优选为蔗糖、海藻糖或其混合物，更优选为蔗糖或海藻糖，最优选为蔗糖。糖的浓度可以为6-12w/v％，优选为6-10w/v％。此外，本专利技术已经发现，当糖的浓度为约6-8w/v％时，该药物组合物显示出与生理盐水的重量渗透摩尔浓度(约290毫渗透摩本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种眼用药物组合物，其pH值范围为pH5.2‑5.7，包含在水性介质中的(a)治疗有效量的阿柏西普；(b)5‑50mM的醋酸盐缓冲剂；(c)6‑12w/v％的糖或3‑7w/v％的糖醇；和(d)0.01‑0.1w/v％的表面活性剂，其中所述眼用药物组合物不含离子张力剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.04.26 KR 10-2017-0053782;2017.09.19 KR 10-2011.一种眼用药物组合物，其pH值范围为pH5.2-5.7，包含在水性介质中的(a)治疗有效量的阿柏西普；(b)5-50mM的醋酸盐缓冲剂；(c)6-12w/v％的糖或3-7w/v％的糖醇；和(d)0.01-0.1w/v％的表面活性剂，其中所述眼用药物组合物不含离子张力剂。2.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其中所述阿柏西普的浓度为20-50mg/ml。3.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其中所述醋酸盐缓冲剂是醋酸钠缓冲剂。4.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其中所述醋酸盐缓冲剂的浓度为约10-20mM。5.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其中所述糖是蔗糖、海藻糖或它们的混合物。6.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其中所述糖是蔗糖。7.根据权利要求5或6所述的眼用药物组合物，其中所述糖的浓度为约6-8w/v％。8.根据权利要求1所述的眼用药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：林光津，河秉缉，朴娜院，朴镕涉，
申请(专利权)人：参天堂制药株，
类型：发明
国别省市：韩国,KR