用于治疗神经退行性疾病的肽和方法技术

本文公开了用于治疗和预防神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的组合物和方法。在一些实施方案中，所述组合物包含破坏在PTPσ和APP之间结合的肽，在不影响β‑分泌酶和γ‑分泌酶的其他主要底物的情况下预防APP的β‑淀粉样蛋白加工。另选地，在一些实施方案中，可使用抗PTPσ或APP的抗体或抗体的片段以破坏在PTPσ和APP之间的结合。在一些实施方案中，所述组合物包含恢复PTPσ配体CS和HS的神经外周平衡的化合物或酶，从而预防APP的β‑淀粉样蛋白加工异常增加。本文公开的组合物和方法可以组合使用以治疗和预防神经退行性疾病。

Peptides and methods for the treatment of neurodegenerative diseases

Compositions and methods for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease are disclosed. In some implementations, the compositions comprise peptides that destroy the binding between PTP_and APP and prevent the processing of APP's beta amyloid protein without affecting other major substrates of beta secretase and gamma secretase. Alternatively, in some implementations, fragments of antibodies or antibodies against PTP_or APP may be used to destroy the binding between PTP_and APP. In some implementations, the compositions comprise compounds or enzymes that restore the peripheral balance of PTP_ligand CS and HS, thereby preventing abnormal increase in the processing of amyloid beta protein in APP. Compositions and methods disclosed herein may be combined for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性疾病的肽和方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月12日提交的美国临时申请号62/335,159的权益，该美国临时申请据此全文以引用方式并入以用于所有目的。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆形式，并且在65岁之后其患病风险升高。随着老龄化人群的急剧膨胀，预计AD将给世界带来压倒性的医疗负担。阿尔茨海默病(AD)的明确病理标志是脑中β淀粉样(Aβ)肽的逐渐聚集，该过程还称为β淀粉样变性，其通常伴随有神经炎症和形成含有Tau微管结合蛋白的神经元纤维缠结_1。来自人类遗传研究的证据表明，由基因突变引起的Aβ的过度产生不可避免地造成细胞毒性事件的级联，最终导致脑功能的神经退行性变和衰退。因此，Aβ肽在脑中的积累(尤其是以其可溶形式)被认为是罹患AD的主要罪魁祸首1。在脑中，Aβ肽主要来源于β-分泌酶和γ-分泌酶对神经元淀粉样前体蛋白(APP)的顺序裂解。然而，尽管进行了数十年的研究，但我们对遗传性淀粉样分泌酶活性的分子调节仍知之甚少，这妨碍了设计具体地靶向APP遗传性淀粉样通路的治疗剂的步伐。对β-分泌酶和γ-分泌酶活性的药理学抑制虽然有效地抑制了Aβ的产生，但是干扰了它们的其他底物上的分泌酶的生理功能。因此，此类干预策略通常原本就与不利的副作用相关联，这导致过去的几次临床试验失败2-4。迄今为止，不存在可用于预防AD的发病或者抑制其恶化的治疗方案。除Aβ之外，Tau是已经在AD中进行了深入研究的另一个生物标记物。患者认知能力的下降有时与Tau病变的相关性比与Aβ负荷的相关性更大5,6。压倒性的证据还表明Tau的故障导致突触损失和神经元恶化7。除AD之外，许多其他神经退行性疾病还涉及Aβ或Tau病变，并且不存在可用于任何这些衰竭性疾病的疾病改善疗法。
技术实现思路
本文公开了肽、组合物以及治疗和预防神经退行性疾病的方法，该神经退行性疾病涉及β-淀粉样病变/或Tau病变，包括但不限于阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig疾病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。这些肽、组合物和方法还可用于预防存在风险的受试者罹患这些神经退行性疾病，诸如患有唐氏综合症的人和遭受脑损伤或脑缺血的那些人以及老龄化人群。在一些实施方案中，所公开的肽、组合物和方法破坏在蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)和APP之间的结合，从而预防对APP的β-遗传性淀粉样加工以及Tau聚集。在一些实施方案中，所公开的组合物和方法恢复脑微环境中两类PTPσ配体的生理平衡，即，硫酸软骨素(CS)以及肝素或其类似物硫酸乙酰肝素(HS)，从而预防对APP的β-遗传性淀粉样加工异常增加。与当前临床试验中被动清除β-淀粉样的抗Aβ抗体不同，本文所公开的治疗策略抑制β淀粉样产生的上游过程。与当前临床试验中的β-分泌酶和γ-分泌酶抑制剂不同，本文所公开的治疗策略在不影响这些分泌酶的其他主要底物的情况下抑制β-淀粉样产生。因此，与临床试验中最先进的AD药物候选物相比，本文所公开的策略可能更有效并且具有较少的副作用。本文公开了用于治疗或预防前述神经退行性疾病的肽，该肽包括APP的诱饵片段、PTPσ的诱饵片段或它们的组合。在一些实施方案中，APP的诱饵片段是含有SEQIDNO:1的至少5个连续氨基酸的肽。在一些实施方案中，APP的诱饵片段是含有SEQIDNO:1的至少10个连续氨基酸的肽。例如，APP的诱饵片段可含有选自SEQIDNO:88、SEQIDNO:91、SEQIDNO:101、SEQIDNO:112、SEQIDNO:139、SEQIDNO:151、SEQIDNO:157、SEQIDNO:251、SEQIDNO:897的氨基酸序列。在一些实施方案中，PTPσ的诱饵片段是含有SEQIDNO:442的至少4个连续氨基酸的肽。例如，PTPσ的诱饵片段可含有氨基酸序列SEQIDNO:655、SEQIDNO:769、SEQIDNO:898或SEQIDNO:899。在一些实施方案中，该肽还含有血脑屏障渗透序列。例如，血脑屏障渗透序列包括氨基酸序列SEQIDNO:880、SEQIDNO:883、SEQIDNO:888、SEQIDNO:894、SEQIDNO:895、SEQIDNO:896。本专利技术还公开了恢复生理分子CS/HS平衡的方法，该方法可用于治疗和预防前述神经退行性疾病。在一些实施方案中，施用HS、或其类似物肝素或者它们的被改性以降低抗凝血效果的模拟物可有助于恢复CS/HS平衡，其中糖链长度为17、18、19、20、21、22、23、24个单位或更长。在一些实施方案中，通过施用消化CS的酶(诸如软骨素酶ABC，也称为ChABC)或预防HS降解的酶(诸如乙酰肝素酶抑制剂PI-88、OGT2115或PG545)来恢复生理分子CS/HS平衡。除此之外或另选地，可以施用模拟对PTPσ群集8的HS/肝素效果的试剂，诸如多价抗体。本专利技术还公开了治疗受试者的神经退行性疾病的方法，该方法包括向受试者施用上述组合物或组合物的组合。在一些实施方案中，神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig疾病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。在一些实施方案中，从存在风险的人群(诸如老龄化人群、患有唐氏综合征的人以及患有脑损伤或脑缺血的患者)中选择受试者，以预防神经退行性疾病的随后发病。还公开了筛选用于延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的候选化合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括在允许APP-PTPσ结合的环境中提供含有APP和PTPσ的样品，使该样品与候选化合物接触，并且测定样品的APP-PTPσ结合，其中APP-PTPσ结合相对于对照值的降低指示候选试剂可有效地延缓、停止、逆转或预防神经退行性变。在一些实施方案中，该方法包括使候选化合物与从新鲜的啮齿类脑匀浆提取的细胞膜制剂接触/温育，其中APPβ-和/或γ-裂解产物的降低指示候选试剂具有延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的潜力。在附图和下面的描述中阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据下面的描述和附图以及权利要求，本专利技术的其他特征、目标和优点将显而易见。附图说明图1A至图1I：PTPσ是脑中的APP结合配偶体。a-f，通过共焦成像示出PTPσ(a，绿色)和APP(b，红色)在成体大鼠的海马CA1神经元中的共存。用DAPI(c，蓝色)将CA1神经元的核染色。d，三个通道的合并。比例尺，50μm。e，d中体细胞的放大图像。箭状物，PTPσ和APP在尖端树突的初始片段中的集中共存；箭头，在细胞核周围区域中共存的点。比例尺，20μm。f，d中轴突隔室中非常细化的点的放大图像。箭头指示PTPσ和APP在垂直于焦平面突出的轴突本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肽，所述肽用于治疗或预防神经退行性疾病，所述肽包含：淀粉样前体蛋白(APP)的诱饵片段、受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)的诱饵片段或其组合，以及血脑屏障渗透序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.12 US 62/335,1591.一种肽，所述肽用于治疗或预防神经退行性疾病，所述肽包含：淀粉样前体蛋白(APP)的诱饵片段、受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)的诱饵片段或其组合，以及血脑屏障渗透序列。2.根据权利要求1所述的肽，其中所述APP的诱饵片段是包含SEQIDNO:1的至少5个连续氨基酸的肽。3.根据权利要求2所述的肽，其中所述APP的诱饵片段是包含SEQIDNO:1的至少10个连续氨基酸的肽。4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其中所述APP的诱饵片段包含选自SEQIDNO:88、SEQIDNO:91、SEQIDNO:101、SEQIDNO:112、SEQIDNO:139、SEQIDNO:151、SEQIDNO:157、SEQIDNO:251、SEQIDNO:897、SEQIDNO:900的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的肽，其中所述PTPσ的诱饵片段是包含SEQIDNO:442的至少4个连续氨基酸的肽。6.根据权利要求5所述的肽，其中所述PTPσ的诱饵片段是包含SEQIDNO:442的至少10个连续氨基酸的肽。7.根据权利要求5所述的肽，其中所述PTPσ的诱饵片段包含氨基酸序列SEQIDNO:898、SEQIDNO:899、SEQIDNO:655或SEQIDNO:769。8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其中所述血脑屏障渗透序列包含氨基酸序列SEQIDNO:880、SEQIDNO:883、SEQIDNO:888、SEQIDNO:894、SEQIDNO:895、SEQIDNO:896。9.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其中所述肽是环状的。10.一种组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的肽，并且还包含药学上可接受的赋形剂。11.一种抗APP或PTPσ的抗体或抗体片段，所述抗APP或PTPσ的抗体或抗体片段用于治疗或预防神经退行性疾病，其中所述抗体或抗体片段结合APP上的表位或PTPσ上的表位。12.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段，其中所述APP上的表位是在所述APP的E1和E2结构域之间的肽序列。13.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段，其中所述PTPσ上的表位是PTPσIG1结构域上的肽序列。14.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段，其中所述PTPσ上的表位是整个PTPσIG1结构域或SEQIDNO:442。15.根据权利要求11至14中任一项所述的抗体或抗体片段，还包含药学上可接受的赋形剂。16.一种或多种化合物或酶，所述一种或多种化合物或酶用于治疗或预防神经退行性疾病，其中所述化合物或酶恢复脑中硫酸软骨素(CS)和硫酸乙酰肝素(HS)的生理分子平衡。17.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶，其中所述化合物或酶是肝素的类似物、HS的类似物、肝素的模拟物、HS的模拟物、乙酰肝素酶的抑制剂、软骨素酶ABC(ChABC)或其组合。18.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶，其中所述化合物是乙酰肝素酶的抑制剂。19.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶，其中所述化合物是肝素或HS的类似物或模拟物。20.根据权利要求16所述的化合物或酶，其中所述化合物或酶是ChABC...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈颖捷，谷远征，徐葵，
申请(专利权)人：俄亥俄州创新基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US