用微针阵列递送肉毒杆菌制造技术

用于治疗受试者的疾病、病症、或状况的治疗毒素剂型可包括微针阵列和装载到微针阵列用于向受试者施用的治疗有效量的治疗毒素。另外，治疗受试者的疾病、病症、或状况的方法可包括将治疗有效量的治疗毒素通过微针阵列向受试者施用。

Delivery of Botox by Microneedle Array

Therapeutic toxin formulations used to treat a subject's disease, illness, or condition may include microneedle arrays and therapeutic toxins loaded into microneedle arrays for effective doses of treatment applied to the subject. In addition, the treatment of a subject's disease, illness, or condition may include the application of an effective dose of therapeutic toxin to the subject through a microneedle array.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用微针阵列递送肉毒杆菌优先权数据本申请要求于2016年10月21日提交的美国专利申请序列号15/331,469和2016年1月22日提交的美国临时专利申请序列号62/286,255的权益，其每一个通过引用并入本文。
技术介绍
多种皮肤状况由角蛋白(K)中的显性突变引起，如先天性甲肥厚(PC)，其由诱导型角蛋白K6a、K6b、K6c、K16和K17中的突变引起。虽然致残(失能的，disabling)疼痛的足底皮肤角化病一般被公认为在PC患者中影响患者生活质量的主要症状(primarysymptom)，多汗似乎促进水疱形成和疼痛。在一些情况下，肉毒杆菌毒素(BTX)的多次皮内注射可有效地治疗多汗并大幅度减轻疼痛和起水疱。然而，与此治疗方案相关的皮肤注射的次数使得此程序(procedure)对患者来说昂贵且困难。例如，BTX皮内注射通常仅通过止血带静脉局部(IVR)或全身麻醉控制疼痛是可行的。而且，注射典型地间隔大约1.5cm网格(grid)，转化为每英尺粗略的50-150次注射，并且症状缓解持续少至1.5-6个月，使得定期维持注射的治疗负担显著。附图说明图1A描绘了显示在匹配的足底区域中年龄和性别匹配的PC(先天性甲肥厚)影响的志愿者相对于健康对照志愿者的汗管分布显微照片。使用AdobePhotoshopCS2生成缝合的复合材料。使用CaliberIDVivaScope1500获取图像。图1B描绘了非PC志愿者中的掌汗腺放大图像(VivaStack呈现(rendered)为具有Amira5.2.0的3D结构)。图2A示例了聚合物针结构如何能穿透入人类皮肤至50-100微米的典型深度，其中嵌入的尖端在潮湿的表皮和真皮环境中迅速水合以形成暂时储库(depot)。图2B示例了与示例性可溶解微针(microneedle)替代物相邻的26-规格皮下注射针的尖端。斜面的尖端和复合曲线有助于厚的皮肤穿透。图2C示例了在皮肤施用之前微针结构的装载突出物(protrusion)的扫描电子显微照片。图2D示例了在皮肤施用之后微针结构的装载突出物的扫描电子显微照片。图3A显示了微针阵列的制造方法的一个实施方式的示意图，其中钉模板(顶部，左侧图(leftpanel))和载玻片(底部，左侧图)覆盖有粘性(20％)聚乙烯醇(PVA)溶液的薄膜。放置钉模板与PVA溶液(中间图)接触。当膜干燥时，通过撤走钉生成微针，形成纤维状结构(右侧图)。图3B示例了在图3A中描绘的纤维的放大视图。图3C描绘了随后修剪成期望长度和尖端形状或斜面的突出物。图3D示例了由玻璃基底支撑的微针阵列，用一便士以显示比例。图3E描绘了在修剪到1mm长度后的一个微针的显微照片，显示促进皮肤穿透的斜面的结构，用人类头发(～100μm直径)以显示比例。图3F示例了替代地装载有荧光素或R-藻红蛋白的微针阵列。图4A描绘了与碘-治疗的人掌皮肤接触的膜，显示汗孔上的暗点。图4B描绘了从皮肤移除后的PVA膜，其中可见广义(generalized)染色的一些光，但显示对应于汗孔的不同的(distinct)点状暗点。图4C示例了用于定量测量的活性腺的阈值检测的实例。图4D描绘了显示缩放至孔径的纸基淀粉-碘膜的水强度响应的图表，表明大约8-10pL的水产生可测量的响应。图5A示例了显示此方案在单个操作中记录大面积(例如，整个脚底)上的汗生成的能力的足迹。图5B示例了记录在膜中的细节的近视图，在足底表面的皮嵴内具有可容易识别的各个孔。不是所有的孔在此健康志愿者中都是活性的，并且亮区对应于PVA膜和干的汗管开口缺乏接触。由于含水量，嵴是可见的，虽然相对于孔的更强烈的着色，这些容易识别。比例尺＝500μm。图6示例了两个含淀粉的膜与下面的粘合剂膜带耦接在一起，粘合剂膜带在湿气暴露之前粘上。覆盖(overlying)粘合剂膜的膜区展示了在通过与皮肤表面接触检测沉积的含水量中灵敏度增加。图7A示例了没有处理的情况下暴露于阴性对照脚垫的膜，显示在每只脚上相等的染色强度。图7B示例了在皮内注射盐水阴性对照(左)和50单位BTA盐水(右)之后24h可见的暴露于脚垫的膜。BTA-处理的爪展示较轻的染色，与汗生成的减少一致。图7C示例了在用空白微针阵列(左脚)应用和BTA-装载的微针阵列(递送大约50单位BTA，右脚)处理后4天分析的暴露于脚垫的膜。接收由微针阵列递送的BTA的爪(右)显示较轻的染色，与BTA介导的汗生成的减少一致。图8A示例了显示在每个DAS值麻痹水平增加的指外展比例(DigitalAbductionScale)(DAS)。图8B示例了具有Flex-PADBTX施用(右后肢)后DAS＝4响应和Flex-PAD对照施用(左后肢)后DAS＝0响应的小鼠的照片。图8C描绘了显示来自用含有BTX的Flex-PAD和肌肉注射BTX处理的小鼠的DAS读数的条形图。图例以ng显示剂量。现在将参考所示的示例性实施方式，并且本文将使用特定语言以描述它们。然而，应该理解的是不因此意图限制本专利技术的范围。具体实施方式在公开和描述本专利技术的具体实施方式之前，应该理解本专利技术不限于本文公开的具体过程和材料，因为这些可在一定度上变化。还应理解，本文所使用的术语仅是用于描述具体实施方式，而不意图限制。如在此书面描述中所使用的，除非上下文清晰地规定，否则单数形式“一(a、an)”和“该(the)”应该包括对于复数指示物的明确支持。因此，例如，提及“一个微针”包括提及一个或多个微针，提及“该聚合物”包括提及一个或多个材料。如本文所使用的，术语“约”用于通过提供给定值可以是“略高于”或“略低于”端点来为数值范围端点提供灵活性。术语“受试者”是指可从使用该专利技术的经皮的装置或方法施用受益的哺乳动物。受试者的实例包括人类和其他动物，诸如马、猪、牛、狗、猫、兔子、和水生哺乳动物。如本文所使用的，术语“活性剂”或“药物”可交换地使用，并且是指药理学活性物质或组合物。在一个实施方式中，活性剂可包含肉毒杆菌毒素或由肉毒杆菌毒素组成。如本文所使用的，“外部纵向通道”定义为沿着微针的纵向轴的至少一部分延伸(行进，run)的通道或凹槽，并且其沿着其长度的至少一部分向微针的外侧或外面开放。如本文所使用的，术语“基本上”是指动作、特征、性质、状态、结构、项目、或结果的完全的或几乎完全的程度或度。如本文所使用的，为了方便起见，序列、化合物、制成物、递送机制、或其他项目可呈现在共同列表中。然而，这些列表应该解释(construe)为好像(如同，asthough)列表的每个成员个别地鉴定为单独的和独特的成员。因此，这种列表的个别的成员不应该在没有相反指示的情况下仅仅基于共同组中它们的呈现(展示，presentation)而解释为相同列表的任何其他成员的事实上的等同物。如本文所使用的，术语“毒素”用于意指任何有用的毒物，包括来自生物和非生物来源的那些毒物，并且进一步描述为在生物系统中产生干扰或损伤的任何剂。这些剂可在足够高剂量对有机体有害，但是当以预选的剂量递送时，也可产生有用的治疗效果。在一些实例中，毒素可具体地指这样的小分子、肽、或蛋白质，其在有机体中的至少一种类型的细胞上产生破坏或抑制作用，并且由此可在有机体中引起期望的或有用的结果变化(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗受试者的疾病、病症、或状况的治疗毒素剂型，包括：微针阵列，其包括具有从其表面突出的微针的基部；以及治疗有效量的治疗毒素，其被装载到所述微针阵列用于施用给所述受试者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.22 US 62/286,255;2016.10.21 US 15/331,4691.用于治疗受试者的疾病、病症、或状况的治疗毒素剂型，包括：微针阵列，其包括具有从其表面突出的微针的基部；以及治疗有效量的治疗毒素，其被装载到所述微针阵列用于施用给所述受试者。2.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针在组成上与所述基部是同质的。3.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针包括多个纵向通道。4.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针由生物可降解的/生物可吸收的材料制成。5.权利要求4所述的治疗毒素剂型，其中所述生物可降解的/生物可吸收的材料是选自以下成员：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯共聚合物、其他共聚合物、白蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、胶原、其他蛋白质、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、直链淀粉、右旋糖、果糖、甘露糖、半乳糖、其他糖、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚糖醇、其他糖醇、软骨素和/或其他黏多糖、菊粉、淀粉、阿拉伯树胶、琼脂、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、褐藻酸盐、角叉藻聚糖、肉硅胶、纤维素胶、几丁质、壳聚糖、凝乳聚糖、明胶、葡聚糖、纤维蛋白、fulcelleran、吉兰糖胶、茄替胶、瓜耳胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、果胶、淀粉、塔拉胶、黄原胶、和其他多糖、和任何上述的功能化衍生物、其共聚合物、或其混合物。6.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针被配置以留在所述受试者的皮肤表面中以提供肉毒杆菌毒素的即时递送，甚至在移除所述基部后持续地递送肉毒杆菌毒素、或其组合。7.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针具有约10μm至约10,000μm的长度。8.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中将所述微针被修剪为具有锐化的尖端。9.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针阵列具有1个微针至25,000,000个微针。10.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述微针在所述基部上以约1个微针每平方厘米(cm2)至约2500个微针每cm2的密度间隔。11.权利要求1所述的治疗毒素剂型，其中所述治疗毒素被包括在所述微针中。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·卡斯帕，T·斯皮克，
申请(专利权)人：特兰斯德姆公司，
类型：发明
国别省市：美国,US