The invention discloses a preparation method of (1S, 4S) 2_Boc_2,5_diazobicyclic [2.2.1] heptane. The method consists of the following steps: (1) preparation of intermediate I from N Boc_trans 4 hydroxyl L proline methyl ester; (2) preparation of intermediate II by reaction of intermediate I with organic base and sulfonylation reagent; (3) preparation of intermediate III from intermediate II and benzylamine; (4) preparation of intermediate III by de-benzylation of intermediate III; (1S, 4S) 2, 5 diazocyclo [2.1] heptane. \u3002 The invention simplifies the reaction steps, saves the cost of raw materials and time, has high yield, is easy to purify and enlarge production, and can reduce waste discharge.
【技术实现步骤摘要】
一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法
本专利技术属于医药化学
,具体涉及一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法。
技术介绍
(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷,CAS号:113451-59-5。它的结构新颖,是一个非常有前景的医药中间体。现有的两种常用制备方法如下:一种共需七步反应,总收率为32.5%,在最后一步的时候,需要用三苯基膦还原叠氮,并关环,需要硅胶柱纯化除去大量的三苯氧磷副产物,不合适工业化生产。另外一种方法是以N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料,经过四步反应得到,但此路线需要用到叠氮钠,叠氮钠属于剧毒品,易爆危险化学品,且最后一步也会有大量副产物三苯氧磷,很难除干净。
技术实现思路
针对现有技术中的上述不足,本专利技术提供一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法,可有效解决现有的合成工艺除杂难,收率低的问题。为实现上述目的,本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是:一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法,包括以下步骤:(1)将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解,并冷却至-10~50℃,然后在0.5~6h内将硼氢化钠完全加入其中,并在加入过程中保持温度低于50℃;再于室温反应1~24h后,加水搅拌30~40min,过滤,减压浓缩滤液,并用雨水互不相溶的溶剂萃取2~3次,合并萃取所得有机相,干燥,减压浓缩得中间体Ⅰ;其中,所述N-Boc-反 ...
【技术保护点】
1.一种(1S,4S)‑2‑Boc‑2,5‑二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)将N‑Boc‑反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸甲酯溶解,并冷却至‑10~50℃,然后在0.5~6h内将硼氢化钠完全加入其中,并在加入过程中保持温度低于50℃;再于室温反应1~24h后,加水搅拌30~40min,过滤,减压浓缩滤液,并萃取2~3次,合并萃取所得有机相,干燥,减压浓缩得中间体Ⅰ;其中,所述N‑Boc‑反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为0.8~1:0.5~5.0;(2)将中间体Ⅰ溶解,加入有机碱,冷却至‑10~35℃,控制温度低于25℃,再加入磺酰化试剂,然后于‑10~35℃反应0.5~24h后,加水,室温搅拌0.5~5h,过滤并洗涤固相产物,得中间体Ⅱ;其中,所述中间体Ⅰ、有机碱和磺酰化试剂的摩尔比为0.8~1:1.6~3.5:1.6~3.5;(3)将中间体Ⅱ与苄胺混合,于20~120℃反应0.5~24h,冷却至室温,加水搅拌,过滤并洗涤固相产物,再重结晶,得中间体Ⅲ;其中,所述中间体Ⅱ与苄胺的摩尔比为0.8~1.1:2.4~3.3;(4)将中间体Ⅲ溶 ...
【技术特征摘要】
1.一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解,并冷却至-10~50℃,然后在0.5~6h内将硼氢化钠完全加入其中,并在加入过程中保持温度低于50℃;再于室温反应1~24h后,加水搅拌30~40min,过滤,减压浓缩滤液,并萃取2~3次,合并萃取所得有机相,干燥,减压浓缩得中间体Ⅰ;其中,所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为0.8~1:0.5~5.0;(2)将中间体Ⅰ溶解,加入有机碱,冷却至-10~35℃,控制温度低于25℃,再加入磺酰化试剂,然后于-10~35℃反应0.5~24h后,加水,室温搅拌0.5~5h,过滤并洗涤固相产物,得中间体Ⅱ;其中,所述中间体Ⅰ、有机碱和磺酰化试剂的摩尔比为0.8~1:1.6~3.5:1.6~3.5;(3)将中间体Ⅱ与苄胺混合,于20~120℃反应0.5~24h,冷却至室温,加水搅拌,过滤并洗涤固相产物,再重结晶,得中间体Ⅲ;其中,所述中间体Ⅱ与苄胺的摩尔比为0.8~1.1:2.4~3.3;(4)将中间体Ⅲ溶解,并加入催化剂,于0~15MPa氢气压力下、温度为0~120℃的条件下,反应0.5~24h,过滤,减压浓缩滤液即可;其中,所述中间体Ⅲ与催化剂的重量比为0.8~1.1:0.04~0.11。2.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为0.8:0.5。3.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于甲醇、四氢呋喃或无水乙醇中,且N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与甲...
【专利技术属性】
技术研发人员:程真勇,
申请(专利权)人:成都福尔斯特医药技术有限公司,
类型:发明
国别省市:四川,51
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