一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统、其制备方法及应用技术方案

本发明专利技术公开了一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统，其制备方法及应用。所述多靶点靶向安全可控智能纳米给药系统以具有多靶点病灶靶向的无机纳米可生物降解材料为纳米给药系统，负载所需药物，实现对两种以上病灶内源刺激或外源刺激特异响应的药物智能释放。该给药系统不仅在药物输送过程中可有效阻止药物泄漏，而且可以准确定位、可控释放药物，有效地提高给药量、降低毒副作用，彻底避免了对正常细胞/组织的毒副作用。本发明专利技术制备的多靶点靶向安全可控智能纳米给药系统原料廉价易得、制备方法简捷、重现性好、有利于大规模加工生产，具有良好的应用前景。

An inorganic nano-biodegradable multi-target intelligent drug delivery system, its preparation method and Application

The invention discloses an inorganic nanometer biodegradable multi-target targeted intelligent drug delivery system, a preparation method and application thereof. The multi-target targeted, safe and controllable intelligent nano-drug delivery system takes inorganic nano-biodegradable materials with multi-target focus targeting as nano-drug delivery system, loads the required drugs, and realizes the intelligent release of drugs with specific response to endogenous or exogenous stimuli of more than two lesions. The drug delivery system not only can effectively prevent drug leakage during drug delivery, but also can accurately locate and control drug release, effectively increase dosage, reduce toxic and side effects, and completely avoid toxic and side effects on normal cells/tissues. The multi-target, safe and controllable intelligent nano-drug delivery system prepared by the invention has the advantages of low cost and easy availability of raw materials, simple preparation method, good reproducibility, and is conducive to large-scale processing and production, and has good application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统、其制备方法及应用
本专利技术涉及功能材料领域，特别是涉及一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统、其制备方法及应用。
技术介绍
如何有效地提高给药量，降低毒副作用，提高治疗效率是当前大多数药物应用中面临的难题，随着纳米材料制备技术的不断发展，基于纳米材料研制的纳米药物载体为解决这一问题提供了有效途径，正逐渐成为国内外研究者们关注的热点。介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料等无机纳米可生物降解材料由于具有负载量大，表面易于修饰，生物相容性好和易于降解等优点，引起纳米载药领域研究者们的广泛关注。在前期工作基础上(ChemicalSocietyReviews,2017,46,6024-6045；ScientificReports6,38931)，我们首次提出系统靶向药剂学(SystematicTargetingPharmaceutics,STP)理念，致力于开发肿瘤等病灶多靶点靶向、多参数控制智能释放、精准定位、安全给药纳米系统。首先用介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料等无机纳米可生物降解材料制备得到多靶点靶向安全可控智能纳米给药系统，再包载所需药物，改善药物的水/脂溶性，延长药物的体内半衰期，将药物准确无误地递送到病灶部位。同时，纳米给药系统对肿瘤等病灶部位的微环境或外界刺激具有智能响应性，可以达到精准定位、高效释放药物，减少毒副作用的目的。此外，纳米给药系统可以有效生物降解，避免了在体长期积累造成的毒副作用。基于上述思想，设计合成基于介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料等无机纳米可生物降解材料的多靶点靶向智能纳米给药系统并将其应用于肿瘤等病灶的检测治疗当中，既可以有效地提高给药量，又可以增强其病灶靶向治疗效果，具有良好的临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了有效地提高药物给药量、降低毒副作用，提供多靶点靶向智能纳米给药系统。所述的给药系统不仅在药物输送过程中可有效阻止药物泄漏，而且只有待其在任意三种或三种以上靶向基团作用下选择性地进入肿瘤等病灶细胞/组织后，才能在特定任意两种以上病灶内源或外源刺激下，定位、可控释放药物，实现安全精准给药，达到高效治疗肿瘤等病灶的目的，彻底避免了对正常细胞/组织的毒副作用。本专利技术制备的纳米给药系统原料廉价易得、制备方法简捷、重现性好、有利于大规模加工生产，具有良好的应用前景。本专利技术首先提供一种多靶点靶向智能纳米给药系统，是以具有多靶点病灶靶向性的介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料等无机纳米可生物降解材料为纳米载体，负载所需药物，实现对病灶内源或外源刺激特异响应的药物智能释放。根据需要再提供一种基于上述多靶点靶向智能纳米给药系统的制备方法，包括以下步骤：A.将预先制备的纳米载体分散在水中，制备浓度为0.1mg-20mg/mL；具有多靶点病灶靶向性的介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料等无机纳米可生物降解材料的制备；B.在A得到的水溶液中加入药物，混合溶液中药物与纳米载体的质量比为1：1-1：30。将此混合溶液4-37℃搅拌0.5-24h；C.将B中得到的混合溶液通过离心收集沉淀，并水洗数次后真空干燥，即得到所述的给药系统。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统，所述的病灶内源或外源刺激包括pH、GSH、活性氧物种、氨基酸、ATP、金属离子、核酸、酶等病灶内源刺激或磁场、温度、超声波、光照、辐射等病灶外源刺激中的两种以上。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统，所述的纳米给药系统包括具有多靶点病灶靶向性的介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料等无机纳米可生物降解材料。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统形貌包括球、棒、片、立方、三角、圆锥、多面体等。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统，所负载的药物包括小分子药物、光敏剂、核酸、蛋白质、多肽等中的任意一种，两种或多种。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统，所述的多靶点包括病灶部位特异表达的蛋白受体、糖受体、氨基酸受体、核酸、靶细胞膜等的识别物中的任意两种以上。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统，所述的多靶点靶向智能纳米给药系统粒径在50-300nm。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统，所述的多靶点靶向智能纳米给药系统药物负载量为0.1％-30％。本专利技术提供的多靶点靶向智能纳米给药系统采用具有良好生物相容性的，可生物降解的纳米材料制备，对人正常细胞安全，避免了材料长期在体累积带来的毒副作用；同时，制备工艺稳定，原料价格低廉，易于工业化，有良好的市场开发前景。附图说明图1为本专利技术中载体二氧化硅纳米材料高分辨透射电镜的表征结果。图2为本专利技术中载体二氧化硅纳米材料的傅里叶红外光谱的表征结果。图3为本专利技术中载体二氧化硅纳米材料负载紫杉醇的高分辨透射电镜的表征结果。图4为本专利技术中药物智能释放控制开关氧化锌封堵负载紫杉醇的二氧化硅纳米材料的高分辨透射电镜的表征结果。图5为本专利技术中叶酸接枝的氧化锌封堵负载紫杉醇的二氧化硅纳米材料的高分辨透射电镜的表征结果。图6为本专利技术中叶酸接枝的氧化锌封堵负载紫杉醇的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统的稳定性。图7为本专利技术中叶酸接枝的氧化锌封堵负载紫杉醇的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统在不同环境中紫杉醇的模拟释放曲线。图8为本专利技术中叶酸接枝的氧化锌封堵负载紫杉醇的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统及紫杉醇裸药对肝癌细胞的细胞毒性实验结果。图9为本专利技术中RGD肽接枝的石墨烯量子点封堵负载光敏剂血卟啉的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统在不同环境中光敏剂血卟啉的模拟释放曲线。图10为本专利技术中透明质酸接枝的碳量子点封堵负载葡萄糖氧化酶的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统在不同环境中葡萄糖氧化酶的模拟释放曲线。图11为本专利技术中叶酸接枝的温敏共聚物P(NIPAM-co-AM)封堵负载SiRNA的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统在不同环境中SiRNA的模拟释放曲线。图12为本专利技术中RGD肽接枝的细胞色素C(CytC)适配子封堵负载治疗性多肽的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统在不同环境中治疗性多肽的模拟释放曲线。图13为本专利技术中寡肽接枝的氧化石墨封堵负载小核酸的脂质体安全可控智能纳米给药系统在不同环境中小核酸的模拟释放曲线。图14为本专利技术中叶酸接枝的β-环糊精封堵负载阿霉素的聚合物安全可控智能纳米给药系统在不同环境中阿霉素的模拟释放曲线。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术并不限定于此。对于本专利技术所属
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，这些都应当落入本专利技术的保护范围内。实施例1叶酸接枝的氧化锌封堵负载紫杉醇的介孔二氧化硅安全可控智能纳米给药系统的制备。叶酸接枝的氧化锌封堵负载紫杉醇的二氧化硅安全可控智能纳米给药系统的制备：(1)羧基化二氧化硅的制备称取N-溴化十六烷基三甲铵1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统，其特征在于：以可生物降解无机纳米材料为纳米载体，负载所需药物，实现对病灶二种以上的内源或外源刺激特异响应的药物智能释放，其中，所述的可生物降解无机纳米材料选自具有多靶点病灶靶向性的介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料。

【技术特征摘要】
1.一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统，其特征在于：以可生物降解无机纳米材料为纳米载体，负载所需药物，实现对病灶二种以上的内源或外源刺激特异响应的药物智能释放，其中，所述的可生物降解无机纳米材料选自具有多靶点病灶靶向性的介孔二氧化硅、二氧化锰、氧化锌、金属有机框架配合物、层状双金属氢氧化物及其复合衍生材料。2.根据权利要求1所述的无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统，其特征在于：所述的病灶内源刺激包括pH、GSH、活性氧物种、氨基酸、ATP、金属离子、核酸、酶；所述的病灶外源刺激包括磁场、温度、超声波、光照、辐射。3.根据权利要求1所述的无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统，其特征在于：所述的智能给药系统形貌包括球、棒、片、立方、三角、圆锥或多面体。4.根据权利要求1所述的无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统，其特征在于：所负载的药物包括小分子药物、光敏剂、核酸、蛋白质、多肽等中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙世国，温嘉，
申请(专利权)人：孙世国，温嘉，
类型：发明
国别省市：陕西,61