普拉克索经皮贴片系统与用法技术方案

一种用于治疗包含帕金森氏症的神经性疾病的普拉克索经皮贴片，其可每日投予。本发明专利技术的普拉克索经皮贴片较佳包括含药层，其包括普拉克索或其医药上可接受的盐，其占该含药层重量约2％至约15％，以及至少二个丙烯酸聚合物，其中各个聚合物可另包括羧基与/或羟基官能基团。本发明专利技术的普拉克索经皮贴片可另包括具两种或多种渗透增强剂，具有结合的普拉克索溶解度为大于50mg/mL。

Praxol Transdermal Patch System and Usage

A Praxol transdermal patch for the treatment of neurological diseases including Parkinson's disease can be administered daily. Preferably, the Praxol transdermal patch of the invention comprises a drug-containing layer comprising Praxol or its medically acceptable salt, which accounts for about 2% to about 15% of the weight of the drug-containing layer, and at least two acrylic polymers, each of which may also include carboxyl and/or hydroxyl functional groups. The Praxol transdermal patch of the invention can also include two or more osmotic enhancers, and the solubility of the combined Praxol is more than 50 mg/mL.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普拉克索经皮贴片系统与用法
本专利技术是关于普拉克索经皮贴片(pramipexoletransdermalpatch)。更具体而言，本专利技术是关于用于每日投予的普拉克索经皮贴片及其制造方法与方法。
技术介绍
帕金森氏症(Parkinson’sdisease，PD)是慢性且进行性的神经退化性疾病，其症状例如静息性震颤，僵硬，运动迟缓和姿势不稳定。主要是由于黑质致密部(substantianigracompacta)中持续丧失多巴胺神经元，最终减少多巴胺进入纹状体(striatum)与其他脑部区域而造成这些症状(FerrerI,MartinezA,BlancoR,Dalfo′E,CarmonaM(2011)NeuropathologyofsporadicParkinsondiseasebeforetheappearanceofparkinsonism:preclinicalParkinsondisease.JNeuralTransm118:821–839)。治疗PD症状的药物典型为锭剂或胶囊的口服投予型式，其含有活性医药成分左旋多巴(levodopa)或普拉克索以及例如罗匹尼罗(ropinirole)、阿曼他丁(amantadine)、儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-omethyltransferase，COMT)抑制剂、雷沙吉兰(rasagiline)、罗替高婷(rotigotine)与比哌立登(biperidine)的其他成分。左旋多巴(levodopa)(L-二羟基苯丙胺酸或L-多巴)为多巴胺前驱物，其与多巴-脱羧酶(dopa-decarboxylase，DDC)抑制剂卡比度巴(carbidopa)一起投予，使得中枢神经系统内的左旋多巴大体上被脱羧。然而，左旋多巴的长期使用可能使病患发生运动控制的变化，其频率与严重程度增加，最终导致病患失能。普拉克索为已知的多巴胺促效剂(dopamineagonist，DA)的药物种类之一，可与左旋多巴同时投予以协助减缓运动控制的变化。多巴胺促效剂(DA)为合成剂，直接模拟多巴胺受体并且用于治疗PD疾病早期或疾病后期的运动症状的单一治疗，以减轻与左旋多巴治疗相关的运动并发症。虽然PD药物典型为锭剂与胶囊型式，经皮贴片(transdermalpatch)提供另一种投予型式。具体而言，相较于锭剂与胶囊，经皮贴片提供降低投予频率、延长治疗效期、避免肠胃吸收以及肝脏首过代谢(hepaticfirst-passmetabolism)、血浆药物浓度变化最小化、相较于口服投予路径为非侵入性投予、通过自皮肤移除贴片即可简单终止药物投予、以及改善病患顺从性(patientcompliance)(PrausnitzM,LangerR.,Transdermaldrugdelivery,NatBiotechnology.2008November；26(11):1261–1268；GaikwadA.,Transdermaldrugdeliverysystem:Formulationaspectsandevaluation,ComprehensiveJournalofPharmaceuticalSciences.Feb.2013,Vol.1(1),pp.1-10)。关于改善病患顺从性，相较于锭剂或胶囊，经皮贴片对于PD病患特别有利。理由在于相较于经皮贴片，PD锭剂与胶囊需要一日多次剂量，而经皮贴片仅单一次施用即可提供持续的治疗效期、简化给药方案，因而促进病患顺从性。此外，病患很容易忘记他或她是否已经服用胶囊或锭剂，然而，相对地，病患可轻易分辨是否已经施用新的经皮贴片，使得病患更容易依循所要求的给药方案。由于PD是进行性的神经疾病，需要终身治疗，因此，给药方案顺从性对于PD病患而言特别重要。经简化的给药方案实质改良PD病患与其照护人员的生活品质。公开的专利申请案CN103432104、TingtingPu等人于2016年5月31日线上发表的AAPSPharmaSciTech2016，以及US2016/0113908，其揭露内容并入本案作为参考，各自揭露普拉克索经皮贴片施用于多天使用的治疗效期，前二者参考文献描述每一贴片使用五至七天，而后者US公开案描述每一贴面的治疗使用范围自至少两天至一百六十八小时(七天)。此公开案亦于第0073段中描述丙烯酸基(acrylicbase)粘着剂较佳以缺少羧酸官能基的丙烯酸酯(acrylate)为基础。虽然相较于锭剂与胶囊，周长的(week-long)普拉克索经皮贴片实质提供较简单的给药方案，然而延长的治疗效期本身可产生挑战。例如，周长的普拉克索经皮贴片需要高药物装载，增加关于毒性与剂量倾卸(dosedumping)的潜在风险。此外，由于湿气促进普拉克索结晶化的可能性，因而通过设计，高药物装载与延长治疗效期使得贴片不允许湿气通过。在病患皮肤上的经皮贴片一次数天不允许湿气穿过，可致过度刺激皮肤甚至造成严重刺激皮肤(PaudeK.,MilewskiM.,SwadleyC.,BrogdenN.,GhoshP.andStinchcombA.,Challengesandopportunitiesindermal/transdermaldelivery,NIHPublicAccess；2010July1`(1):109-131)。再者，从实际的观点而言，需要一次数天施用于皮肤的经皮贴片亦可能成为病患其他日常需求的障碍，例如淋浴或泡澡。因此，不仅相较于锭剂与胶囊，亦相较于周长期间的经皮贴片，治疗效期约24小时的普拉克索经皮贴片或日用的普拉克索经皮贴片可提供投予普拉克索的优点。已有日用投予的市售经皮贴片提供多巴胺促效剂用于治疗PD，称为经皮贴片，其含有罗替高婷(rotigotine)作为活性医药组成分。然而，已报导罗替高婷(rotigotine)比普拉克索具有较高的低血压与嗜睡风险(EtminanM,GillSandSamilA.,ComparisonoftheriskofadverseeventswithpramipexoleandropiniroleinpatientswithParkinson’sdisease:ameta-analysis.,DrugSaf,2003；26(6):439-44)。此外，美国专利7,344,733提及经皮的普拉克索与罗匹尼罗ropinirole贴片，并且提及EP-B1-0428038所描述的普拉克索贴片的产品缺陷，活性组成分非常快速分解，伴随着变色与普拉克索结晶化。’733专利描述丙烯酸酯单体粘着剂(acrylatemonomeradhesive)单独或是与功能性单体聚合的使用。然而，所列示的丙烯酸酯无一使用含有功能性羟基与羧酸基二者的粘着剂混合物。因此，本专利技术的目的是提供具有最小普拉克索血液浓度变动的日用投予的普拉克索经皮贴片。本专利技术的另一目的是提供具有高通量与低普拉克索结晶化的普拉克索经皮贴片。
技术实现思路
本专利技术提供用于治疗帕金森氏症的经皮贴片，包括含药层、背层、以及保护层，其中该含药层包括普拉克索或是其医药上可接受的盐类以及两种或多种聚合物，其中该聚合物的至少二者各自另包括羧基官能基团(carboxylfunction本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗帕金森氏症的经皮贴片，其包括：(i)一含药层；(ii)一背层；以及(iii)一保护层，其中该含药层包括普拉克索或其医药上可接受的盐以及两种或多种聚合物，其中该多种聚合物的至少二者各自另包括一羧基官能基团与/或一羟基官能基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗帕金森氏症的经皮贴片，其包括：(i)一含药层；(ii)一背层；以及(iii)一保护层，其中该含药层包括普拉克索或其医药上可接受的盐以及两种或多种聚合物，其中该多种聚合物的至少二者各自另包括一羧基官能基团与/或一羟基官能基团。2.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该普拉克索或其医药上可接受的盐包括普拉克索游离碱基、普拉克索二盐酸盐、或右旋普拉克索。3.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该普拉克索或其医药上可接受的盐的量为该含药层的重量的约2％至约15％。4.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该至少二聚合物各自包括一丙烯酸酯为基础的聚合物。5.如权利要求4所述的经皮贴片，其中该丙烯酸酯为基础的聚合物包括一含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物以及一含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物。6.如权利要求6所述的经皮贴片，其中该含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物源自于包括丙烯酸与丙烯酸2-乙基己酯的交联的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。7.如权利要求6所述的经皮贴片，其中该含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物源自于包括丙烯酸2-羟基乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液，或是源自于包括醋酸乙烯酯与丙烯酸2-羟基乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。8.权利要求6所述的经皮贴片，其中该含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物与该含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物的重量比例是自约2：1比例至约1：2比例。9.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该含药层另包括两种...

【专利技术属性】
技术研发人员：李苑琳，吴岱蓉，
申请(专利权)人：全崴生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71