噁二唑型连接子及其应用制造技术

本发明专利技术涉及噁二唑型连接子及其应用。特别地，本发明专利技术涉及式(I)、式(II)或式(III)所示的化合物，以及其作为连接子在制备抗体药物偶联物中的用途。通过该连接子制得的抗体药物偶联物具有较高的均一性及稳定性，可以有效用于肿瘤等各种疾病的治疗。式(I)、式(II)或式(III)中各基团的定义与说明书中相同。

【技术实现步骤摘要】
噁二唑型连接子及其应用
本专利技术涉及一种新型噁二唑型连接子以及由该连接子制备的抗体药物偶联物，以及该抗体药物偶联物在治疗肿瘤或其它疾病中的用途。
技术介绍
抗体药物偶联物(Antibody-DrugConjugates，ADC)是一类新型靶向治疗药物，主要应用于癌症、自免疫性疾病及感染等疾病治疗领域。抗体药物偶联物一般由三部分组成：抗体或抗体类配体、小分子药物、和将配体与药物偶联起来的连接子。抗体药物偶联物的作用机制如下：抗体或抗体类配体特异性地识别细胞表面抗原并与之结合；形成的结合物以内吞的方式进入细胞内，同时将小分子药物带入细胞；抗体被酶解或连接子自身断裂，小分子药物以适当的活性成分形式释放出来，杀死目标细胞。在传统的抗体药物偶联物结构中，高活性的细胞毒性药物通常是通过双官能团连接子连接在抗体表面的赖氨酸残基，或者链间二硫键还原得到的半胱氨酸残基上，最佳的药物/抗体比值(Drug/AntibodyRatio，DAR)为2-4。选用赖氨酸残基作为偶联位点时，由于抗体表面分布着大量的赖氨酸残基(超过80个)以及偶联反应的非选择性，因而导致偶联数目和位点的不确定性，进而导致生成的抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2017.07.10 CN 20171055684711.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：W选自N、CR11、或芳基；X、Y和Z各自独立地选自O、C(＝O)、C(＝O)NR12、NR13C(＝O)、NR14C(＝O)NR15、NR16C(＝O)O、或OC(＝O)NR17；J选自-COOH、-OH、或-NHR18；a、b、c、x、y和z各自独立地选自0或1；R1、R2、和R3各自独立地选自C1-C8亚烷基或骨架内含O的C1-C8亚烷基；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、和R18各自独立地选自H或C1-C8烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W选自N、CH、或C6-C10芳基优选苯基。3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a、b、x、y均为0；或者a为0且b为1，且x和y为0；或者a为1且b为0，且x和y为0；或者a和b为1，且x和y为0；或者a和b为1，且x和y为1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中c为0或1。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地选自C1-C4亚烷基或骨架内含O的C1-C4亚烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为C1-C8亚烷基或骨架内含O的C1-C8亚烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自O、C(＝O)、C(＝O)NR12或NR13C(＝O)，R12和R13如权利要求1所定义。8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，J为-COOH。9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：10.一种如式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：U选自C或芳基；X、Y、P和Z各自独立地选自O、C(＝O)、C(＝O)NR12、NR13C(＝O)、NR14C(＝O)NR15、NR16C(＝O)O、OC(＝O)NR17；J选自-COOH、-OH、或-NHR18；l、m、n、r、x、y和z各自独立地选自0或1；R4、R5、R6和R7各自独立地选自C1-C8亚烷基或骨架内含O的C1-C8亚烷基；R12、R13、R14、R15、R16、R17、和R18各自独立地选自H或C1-C8烷基。11.根据权利要求10所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，U为C6-C10芳基，优选苯基。12.根据权利要求10或11所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X、Y和P各自独立地选自O、C(＝O)、C(＝O)NR12、NR13C(＝O)，R12和R13如权利要求10所定义。13.根据权利要求10至12中任一项所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自O、C(＝O)、C(＝O)NR12、NR13C(＝O)，R12和R13如权利要求10所定义。14.根据权利要求10至13中任一项所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5和R6各自独立地选自C1-C4亚烷基或骨架内含O的C1-C4亚烷基。15.根据权利要求10至14中任一项所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7选自C1-C8亚烷基或骨架内含O的C1-C8亚烷基。16.根据权利要求10至15中任一项所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，J选自-COOH。17.根据权利要求10至16中任一项所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：18.一种如式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：T选自N、CR11、或芳基；X、Y、Z和K各自独立地选自O、C(＝O)、C(＝O)NR12、NR13C(＝O)、NR14C(＝O)NR15、NR16C(＝O)O、OC(＝O)NR17；Q和V各自独立地选自O、C(＝O)、C(＝O)NR12、NR13C(＝O)、OC(＝O)；a、b、c、d、i、j、k、o、q、v、x、y和z各自独立地选自0或1；R1、R2、R3、R8、R9和R10各自独立地选自C1-C8亚烷基或骨架内含O的C1-C8亚烷基；R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自H或C1-C8烷基。19.根据权利要求18所述的式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，T选自N或C6-C10芳基优选苯基。20.根据权利要求18或19所述的式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8和R9各自独立地选自C1-C4亚烷基或骨架内含O的C1-C4亚烷基。21.根据权利要求18至20中任一项所述的式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R10选自C1-C8亚烷基或骨架内含...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩念和，安德强，曾迪，王宝祥，李花丽，陈航，杨春，
申请(专利权)人：上海新理念生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31