新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，该新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体为(R)‑对氯扁桃酸，其具体合成步骤为：以常用有机溶剂为拆分溶剂，以外消旋的对氯扁桃酸为原料，以(R)‑胺为拆分剂，回流制备(R)‑胺·(R)‑对氯扁桃酸，加酸调pH，乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤除盐，减压干燥得到光学纯度高的(R)‑对氯扁桃酸。有益效果为：本发明专利技术合成方法用原料易得，分离的速度和效果好，拆分率高，成本低，操作简便，对生产条件和设备要求不高，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法
本专利技术涉及药物化学领域，尤其是涉及新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法。
技术介绍
痛风在我国的发病率为0.17％，且有逐年上升趋势。痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等表现。痛风多见于中年男性，女性仅占5％，主要是绝经后女性，痛风发生有年轻化趋势。因此，抗痛风药物的市场需求量巨大，而疗效确切、毒副作用小的抗痛风药物，更受医务人员和患者的青睐。Arhalofenate降尿酸作用显著，还是能同时改善胰岛素敏感性、降低血糖、甘油三酯和炎症反应的药物。痛风最重要的生化基础是高尿酸血症。正常成人每日约产生尿酸750mg，其中80％为内源性，20％为外源性尿酸，这些尿酸进入尿酸代谢池，每日代谢池中的尿酸约60％进行代谢，其中1/3经肠道分解代谢，2/3经肾脏排泄，从而可维持体内尿酸水平的稳定，其中任何环节出现问题均可导致高尿酸血症。抗痛风药物从目前医院抗痛风制剂的销售数量与销售金额来看，近年来这类药物的销售均呈现大幅上扬趋势，并呈现出夏秋季高发的特点，与流行病学发病高峰时间上的分析基本一致。抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。急性发病期主要应用饮水仙碱、非甾体类抗炎药、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。降尿酸药物Arhalofenate正在进行3期临床研究，是唯一一个降低血尿酸时不增加痛风发作风险，还是能同时改善胰岛素敏感性、降低血糖、甘油三酯和炎症反应的药物，这些将使其成为治疗痛风的标志性药物。因此，对Arhalofenate的合成路线研究和应用具有重要的意义。近年来，研究开发降低血尿酸的药物是研究的热点。但是几乎没有能成功上市的药物，原因有两条，一是与对照药物相比，临床试验结果达不到降低血尿酸的目的，与空白对照组相比没有明显差异；二是这些候选药物都有严重的副反应甚至毒性，对人体伤害很大，无法通过安全性评价试验因此无法上市。Arhalofenate是近年来研发的新型抗痛风药，临床试验结果显示其降低血尿酸的效果显著，还同时改善胰岛素敏感性、降低血糖、甘油三酯和炎症反应，且几乎没有严重的副反应，目前已经进入3期临床研究，一旦上市，Arhalofenate立即会成为抗痛风的重要药物。而有关Arhalofenate合成路线的研究不断增多，但总结发现这些研究所采用的合成方法存在诸多问题，如存在反应时间长、反应条件苛刻、收率低、所使用的缩合试剂昂贵等缺点，因此，及早研究合成Arhalofenate的新路线很关键。Arhalofenate合成关键技术主要为对氯扁桃酸的拆分，通过选择适当的拆分剂及工艺条件制备光学纯度高的(R)-对氯扁桃酸。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，该合成方法用原料易得，分离的速度和效果好，拆分率高，成本低，操作简便，对生产条件和设备要求不高，易于工业化生产。本专利技术针对上述技术中提到的问题，采取的技术方案为：新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，该新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体为(R)-对氯扁桃酸。上述(R)-对氯扁桃酸是一种重要的手性中间体并被用以合成药物，可以作为酸性拆分剂用以拆分新型降尿酸化合物Arhalofenate，提高化合物Arhalofenate的得率和拆分率，进而解决化合物Arhalofenate合成反应时间长、反应条件苛刻、收率低、价格昂贵等缺点，使得化合物Arhalofenate会成为抗痛风的重要药物。新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，其合成的具体步骤为：步骤1：按料液比为1:8-12(g/mL)向外消旋的对氯扁桃酸中加入拆分溶剂，使之全部溶解，备用；步骤2：在搅拌条件下滴加拆分剂，外消旋的对氯扁桃酸和拆分剂的摩尔比为1:0.85-1.15，混匀后在反应外浴温度为70～100℃的条件下加热回流15-90min，使结晶盐溶解，然后缓慢冷却至室温，过滤得到粗品；步骤3：将得到的粗品于拆分剂中重结晶，得到白色针状结晶盐，备用；步骤4：按料液比为1:10-15(g/mL)将结晶盐溶于水中，调节溶液的pH至0.8-1.2，然后用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到白色固体，即为(R)-对氯扁桃酸，该合成方法先将外消旋的对氯扁桃酸与拆分剂反应转化为相应的非对映体，即难溶盐(R)-苯乙胺·(R)-对氯扁桃酸和易溶盐(R)-胺·(S)-对氯扁桃酸，然后利用非对映体的在拆分溶剂中溶解度的不同，使得难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸从溶液中优先结晶出来，达到分离的效果，然后把分离后得到的(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸转化为相应的旋光化合物(R)-对氯扁桃酸，从而达到拆分目的，该合成方法原料易得，收率高，成本低，操作简便，对生产条件和设备要求不高，经济性较高，且(R)-对氯扁桃酸的光学纯度大于99％e.e.。作为优选，步骤1中拆分溶剂为甲醇或95％乙醇溶液或乙醇或丙醇或异丙醇或乙酸乙酯或甲苯或二氯甲烷。进一步优选，步骤1中拆分溶剂为95％乙醇溶液，该难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸和易溶盐(R)-胺·(S)-对氯扁桃酸在该拆分溶剂中的溶解度差别较大，有利于手性拆分，提高拆分率，且该拆分溶剂价格便宜，能够降低(R)-对氯扁桃酸的合成成本，进而降低化合物Arhalofenate的成本。为了优化技术方案，采取的措施还包括：上述95％乙醇溶液中含有0.032-0.036％的N,N-二异丙基乙胺，该N,N-二异丙基乙胺的存在可增加(R)-胺上的氨基与(R)-对氯扁桃酸上的羧基间形成氢键的数量，进而形成氢键网，有利于增加难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸晶体结构的稳定性，进而增大两种盐的稳定性差异，而难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸晶体结构中的氢键通过出现的Cl……Cl卤键连接，降低难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸在拆分溶剂中的溶解度，提高难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸和易溶盐(R)-胺·(S)-对氯扁桃酸在该拆分溶剂中的溶解度差，提高拆分溶剂的拆分性能，使得难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸能够快速结晶出来，且提高分离的速度和效果，最终提高(R)-对氯扁桃酸的纯度。作为优选，步骤2中拆分剂为(R)-胺。进一步优选，步骤2中拆分剂为(R)-苯乙胺或(R)-萘乙胺。该拆分剂用量少，可与外消旋氯扁桃酸生成难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸和易溶盐(R)-胺·(S)-对氯扁桃酸，然后利用非对映体的在拆分溶剂中溶解度的不同，使得难溶盐(R)-胺·(R)-对氯扁桃酸从溶液中优先结晶出来，达本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，其特征在于：所述新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体为(R)‑对氯扁桃酸。

【技术特征摘要】
1.新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，其特征在于：所述新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体为(R)-对氯扁桃酸。2.根据权利要求1所述的新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，其特征在于：所述中间体的合成方法为：步骤1：将外消旋的对氯扁桃酸中加入拆分溶剂，使之全部溶解；步骤2：在搅拌条件下滴加拆分剂，混匀后加热回流，使结晶盐溶解，然后缓慢冷却至室温，过滤得到粗品；步骤3：将得到的粗品于拆分剂中重结晶，得到白色针状结晶盐，备用；步骤4：将结晶盐溶于水中，调节溶液的pH，然后用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到白色固体，即为(R)-对氯扁桃酸。3.根据权利要求2所述的新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1中拆分溶剂为甲醇或95％乙醇溶液或乙醇或丙醇或异丙醇或乙酸乙酯或甲苯或二氯甲烷。4.根据权利要求2所述的新型降尿酸化合物Arhalofenate中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1中拆分溶剂为95％乙醇溶液。5.根据权利要求4所述的新型降尿...

【专利技术属性】
技术研发人员：臧皓，徐倩，张露云，徐晶，夏广清，朱俊义，
申请(专利权)人：通化师范学院，
类型：发明
国别省市：吉林,22