化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，特别涉及化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途，以及一种预防或治疗肺结核的药物组合物。所述化合物AG120能够有效抑制结核菌的感染，从而为结核病的预防或治疗提供有效的药物支持。因此，本发明专利技术揭露了可用作预防或治疗结核病的先导化合物的化合物AG120，其本身就具备抗结核菌和抗耐药性结核菌的活性，特别适用于预防或治疗肺结核，从而具有广阔的临床应用前景和巨大的市场潜力。

【技术实现步骤摘要】
化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途
本专利技术属于药物化学
，特别涉及化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途，以及一种预防或治疗肺结核的药物组合物。
技术介绍
结核病(Tuberculosis，又称TB)为结核杆菌感染引起的疾病。结核通常造成肺部感染，也会感染身体的其它部分；并且，大多数感染者没有症状，此型态感染称为潜伏结核感染，如果此时没有实施适当治疗，10％的潜伏感染患者会恶化为开放性结核病，其致死率约为50％。众所周知，结核病可以在人体全身的任何一个部位发病，但最常发病于肺部(即被称为肺结核)。肺外结核病(即在肺以外的器官发生的结核病)可能与肺结核共同存在。并且，结核病一般的临床体征与症状包括发热、发冷、盗汗、食欲不振、体重减轻以及疲倦。另外，结核病患者也可能出现明显的杵状指甲症状。其中，开放性结核病最常见于肺部(占约90％的病例，参见Lawn,SD；Zumla,AI.Tuberculosis.Lancet.2011-07-02,378(9785):57–72.以及Behera,D.TextbookofPulmonaryMedicine2nd.NewDelhi:JaypeeBrothersMedicalPublishers.2010:457.)。肺结核的症状可能包含胸痛和长时间带痰咳嗽，而约有25％的人可能不会表现任何症状；偶尔，患者可能小量的咳血、咳嗽，在极为罕见的病例中，感染还可能侵蚀到肺动脉和雷斯莫森氏动脉瘤，从而导致大量出血。进一步地，肺结核还可能演变成慢性疾病，并导致上肺叶产生大疤痕。临床研究表明，上肺叶比下肺叶更易受到肺结核的影响，但这个差别的原因目前还未明；可能的解释为上肺叶的空气流通较佳，或其淋巴引流能力较差。此外，在15％至20％的开放性结核病案例中，结核杆菌感染可传播至肺外，从而引起其它种类的结核病，这些病症被归类为“肺外结核病”(GoldenMP,VikramHR.Extrapulmonarytuberculosis:anoverview.AmericanFamilyPhysician.2005,72(9):1761–8.)。肺外结核病常发生于存在免疫抑制的个体或幼儿，50％以上患有肺结核的HIV病毒携带者均患有肺外结核病。据报道(EricaHansen,etal.Blood.2014,124:3734；MaeveAineLowery,etal.,PhaseIstudyofAG-120,anIDH1mutantenzymeinhibitor:Resultsfromthecholangiocarcinomadoseescalationandexpansioncohorts,JournalofClinicalOncology)，化合物AG120(或AG-120)能够在胞内有效抑制突变型IDH酶活性，从而有效降低细胞内2-HG水平，并抑制不依赖于生长因子的细胞增殖以及恢复TF-1IDH1-R132H细胞中由红细胞生成素所诱导的细胞分化。IDH基因突变，在28％的肝内胆管癌中出现，同时也可在其它类型的胆道系统中出现。近期研究成果表明，AG120作为靶向IDH突变的新药，在I期临床试验中，取得了很好的疗效，部分肿瘤患者肿瘤明显减小，部分肿瘤不再缩小，半年无进展生存率为40％。目前，AG120用于IDH突变的胆道系统肿瘤的三期临床试验(ClarIDHy研究)，正在如火如荼地进行中。此外，该药物(化合物AG120)在IDH突变的难治性、急性髓系白血病中疗效惊人，用药后的肿瘤完全消失的概率高达30％，有效率高达42％；因此，该药物已向美国FDA提出了上市申请。可见，现有技术表明，化合物AG120为一部分IDH突变的、无药可治的胆道系统肿瘤患者提供了一种很好的治疗方案。因此，现有的医学类论文、著作中均未报道化合物AG120可作为抗结核菌药物使用。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人意外地发现化合物AG120能够有效抑制结核菌在体存活率；于是，在此基础上，本专利技术旨在提供一种先导化合物AG120，其可用作抗结核菌药物。因此，本专利技术第一方面提供了化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途，其中，所述化合物AG120的结构式为：在本专利技术的一个优选实施方式中，上述用途中的所述结核病为肺结核或肺外结核。在本专利技术的一个进一步优选的实施方式中，上述用途中的所述肺外结核选自以下任一种：肾结核，肠结核，骨关节结核，结核性脑膜炎，结核性腹膜炎，附睾结核。并且，本专利技术第二方面还提供了一种预防或治疗肺结核的药物组合物，其包含有效量的化合物AG120和药学上可接受的载体；其中，所述化合物AG120的结构式为：其中，本专利技术所述的化合物AG120可由化学合成方法制得或者直接从Selleck公司购买。优选地，在上述预防或治疗肺结核的药物组合物中，所述药学上可接受的载体选自以下任一种或多种：填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂。其中，所述填充剂包括但不限于：乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇或其组合。其中，所述粘合剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素(钠)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉或其组合。其中，所述增溶剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、α-环糊精、聚山梨酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。其中，所述崩解剂包括但不限于：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素或其组合。其中，所述助流剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠或其组合。优选地，上述预防或治疗肺结核的药物组合物的剂型选自以下任一种：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、经皮吸收制剂、喷雾剂、粉针剂和水针剂。为了避免首过效应，进一步优选地，上述预防或治疗肺结核的药物组合物的剂型选自以下任一种：经皮吸收制剂、喷雾剂、粉针剂和水针剂。专利技术人通过一系列实验证实，所述化合物AG120能够明显抑制结核菌感染巨噬细胞后的胞内存活。同时，相关动物实验结果证实，用结核菌感染小鼠一周后，给予2mg/kg/天的剂量的化合物AG120，且连续口服给药三周后，小鼠肺部病理损伤明显减轻，肺内荷菌量显著降低。综上所述，本专利技术所提供的技术方案清楚地描述了化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的新用途，所述化合物AG120能够有效抑制结核菌的感染，从而为结核病的预防或治疗提供有效的药物支持。因此，本专利技术揭露了可用作预防或治疗结核病的先导化合物的化合物AG120，其本身就具备抗结核菌和抗耐药性结核菌的活性，特别适用于预防或治疗肺结核，从而具有广阔的临床应用前景和巨大的市场潜力。附图说明图1为结核菌感染小鼠巨噬细胞2小时和24小时后的胞内CFU图；图2为对小鼠肺部切片实施苏木精——伊红染色(hematoxylin-eosinstaining，H&E)的结果图；图3为小鼠肺内结核菌的荷菌量的统计图。具体实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途，其特征在于，所述化合物AG120的结构式为：

【技术特征摘要】
1.化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途，其特征在于，所述化合物AG120的结构式为：2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述结核病为肺结核或肺外结核。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述肺外结核选自以下任一种：肾结核，肠结核，骨关节结核，结核性脑膜炎，结核性腹膜炎，附睾结核。4.一种预防或治疗肺结核的药物组合物，其特征在于，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈宝学，陈建霞，刘峰，刘海鹏，李蒿蒿，王菲，刘忠华，唐芬，黄晓辰，王洁，
申请(专利权)人：上海市肺科医院，
类型：发明
国别省市：上海,31