一种抑制耐多药结核杆菌的联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了一种抑制耐多药结核杆菌的联合用药物，它含有用于同时或者分别给药的连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平，以及药学上可接受的载体。本发明专利技术的联合用药物可以明显降低异烟肼与利福平的用药量，显著增加协同抑菌效果，从而降低异烟肼与利福平的毒副作用，增加患者的用药依从性，为临床提供了一种新的选择。

A Combination Drug for Inhibiting Multidrug-Resistant Mycobacterium Tuberculosis

The invention provides a combined drug for inhibiting multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis, which contains Forsythia ethyl acetate fraction, isoniazid and rifampicin for simultaneous or separate administration, and pharmaceutically acceptable carriers. The combined drug of the invention can significantly reduce the dosage of isoniazid and rifampicin, significantly increase the synergistic bacteriostasis effect, thereby reducing the toxic and side effects of isoniazid and rifampicin, and increasing the medication compliance of patients, thus providing a new choice for clinic.

【技术实现步骤摘要】
一种抑制耐多药结核杆菌的联合用药物
本专利技术涉及一种抑制耐多药结核杆菌的联合用药物，属于医药领域。
技术介绍
连翘(Forsythiasuspensa)为木犀科连翘属植物连翘干燥的果实，具有杀菌、清热解毒、镇吐、抗肝损伤等功效。《本草正义》中记载连翘能散结而泄化脉络之热，治瘘疬、痈肿疮疡、结热、蛊毒等功效。结核病是严重危害人类健康的主要传染病之一，其至今已有超过4000年的历史。我国是世界上结核病负担最高的国家之一，也是耐多药结核病的高负担国家之一。进入二十一世纪以来，我国全面推行以控制传染源为核心的现代结核病控制策略。为方便治疗耐多药结核病和广泛耐多药结核病，WHO将抗结核药物分为五组，利福平和异烟肼是初期治疗结核病的主要用药，但异烟肼具有较强的副作用，尤其在高浓度高剂量的时候，会造成肝脏功能损害，过敏，高热，癫痫和周围神经炎等，对机体的损伤较大；服用利福平会造成胃肠功能反应，过敏，血小板及白细胞减少，惊厥以及肝肾的损坏；利福平和异烟肼联用可以降低结核杆菌的耐药率，但由于利福平具有较强的肝药酶诱导作用，会加快异烟肼在肝内的乙酰化过程，从而加重药物的肝毒性。且随着耐药菌的逐渐发展，大部分结核分枝杆菌在耐利福平后会快速耐异烟肼，并加速多耐药结核分枝杆菌的数量增加，在使用一段时间后复合剂也逐渐不能满足治疗需求。寻找新的能够耐多药结核杆菌的新型药物成为防治耐多药结核病的关键。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种抑制耐多药结核杆菌的联合用药物，其特征是：它含有用于同时或者分别给药的连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平，以及药学上可接受的载体；所述连翘乙酸乙酯部位按照如下的方法制备：a、取连翘清水洗净、干燥、粉碎过筛；b、称取连翘粉，加95％乙醇浸泡，回流提取，过滤，药渣同法提取两次，合并滤液，减压回收，冻干后得连翘冻干粉；c、称取连翘冻干粉碾碎，加入乙酸乙酯，超声，加等体积蒸馏水，振摇萃取，静置，移出上层乙酸乙酯，下层液体加入等体积乙酸乙酯同法萃取，循环往复直至乙酸乙酯的分光光度计吸光值无变化，合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩，干燥，即为连翘乙酸乙酯部位。进一步地，所述连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平的质量比为(1600～4000):(48～160):(250～480)。更进一步地，所述连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平的质量比为1600:160:400或1600:64:480。进一步地，步骤a所述干燥温度为60℃；所述过筛筛网为3号；进一步地，步骤b所述连翘粉与95％乙醇的质量体积比为。1:10g/ml；所述浸泡时间为24h；所述回流提取温度为65℃，时间1h。进一步地，步骤c所述连翘冻干粉与乙酸乙酯的质量体积比为1:20g/ml；所述超声时间20min；所述静置时间1-2h。本专利技术还提供了一种连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平在制备抑制耐多药结核杆菌的联合用药物中的用途。进一步地，所述连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平的质量比为(1600～4000):(48～160):(250～480)。进一步地，所述连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平的质量比为1600:160:400或1600:64:480。耐多药结核杆菌：是指至少耐异烟肼、利福平的结核杆菌。在治疗耐多药结核病和广泛耐多药结核病时，本专利技术的连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平联合用药物可以明显降低异烟肼与利福平的用药量，显著增加协同抑制耐多药结核杆菌效果，从而降低异烟肼与利福平的毒副作用，增加患者的用药依从性，为临床提供了一种新的选择。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明具体实施方式实施例1本专利技术连翘乙酸乙酯的制备1、样品前处理取连翘清水洗净后于干燥箱中60℃烘干，粉碎机粉碎药材后，过3号药典筛备用。2、回流提取称取500g连翘粉，倒入10000mL的圆底烧瓶中，然后向烧瓶中倒入5000mL的95％乙醇，浸泡24h，装好回流装置，65℃回流提取1h，倒出提取液，提取液用布氏漏斗过滤。然后向剩余的药渣中加入5000mL的95％乙醇，按上述方法再提取两次。合并三次滤液，于65℃减压回收冻干后得冻干粉。准确称取连翘冻干粉30g，用碾砵碾碎后加入600ml乙酸乙酯，超声20min，将其转入3000mL的分液漏斗中，向分液漏斗中加入等体积的蒸馏水，剧烈摇晃分液漏斗使药物分散溶解，然后静置1-2h，用20mL移液管吸取上层乙酸乙酯，重复多次直至乙酸乙酯的分光光度计吸光值无变化，合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩干燥即为连翘乙酸乙酯部位。实施例2本专利技术抑制耐多药结核杆菌的联合用药物溶液的制备1、药品母液制备称取异烟肼1.6mg,加入1mL超纯水溶解后，用0.22μm滤膜过滤，此时异烟肼母液浓度为1.6mg/mL，按相同方法配置利福平和连翘乙酸乙酯部位，浓度分别为4mg/mL和2mg/mL的母液，配置好的药品母液过滤后分装于无菌EP管于-20℃保存备用。2、联合用药物溶液制备1)取前述药品母液恢复到室温；2)分别吸取各100μm异烟肼和利福平母液混匀，再加入800μm连翘乙酸乙酯部位母液，混匀、用0.22μm滤膜过滤既得1ml联合用药物溶液，该药物溶液中含1600μg连翘乙酸乙酯部位、160μg异烟肼、400μg利福平，即联合用药物溶液中连翘乙酸乙酯部位、异烟肼、利福平的质量百分比为1600:160:400。实施例3本专利技术抑制耐多药结核杆菌的联合用药物溶液的制备1、药品母液制备称取异烟肼1.28mg,加入1mL超纯水溶解后，用0.22μm滤膜过滤，此时异烟肼母液浓度为1.28mg/mL，按相同方法配置利福平和连翘乙酸乙酯部位，浓度分别为3.2mg/mL和2mg/mL的母液，配置好的药品母液过滤后分装于无菌EP管于-20℃保存备用。2、联合用药物溶液制备1)取前述药品母液恢复到室温；2)分别吸取50μm异烟肼和150μm利福平母液混匀，再加入800μm连翘乙酸乙酯部位母液，混匀、用0.22μm滤膜过滤既得1ml联合用药物溶液，该药物溶液中含1600μg连翘乙酸乙酯部位、64μg异烟肼、480μg利福平，即联合用药物溶液中连翘乙酸乙酯部位、异烟肼、利福平的质量百分比为1600:64:480。以下通过试验例说明本专利技术的有益效果。一、实验材料耐多药结核杆菌四川省疾病预防控制中心编号：20170723二、主要仪器见表1表1主要实验仪器三、主要试剂连翘乙酸乙酯部位(F8)(制备方法同实施例1)Middlebrook7H9培养基(配方见表2)OADC营养增强剂(配方见表3)异烟肼(H)美国sigma公司利福平(R)美国sigma公司相关试剂(见表4)表2Middlebrook7H9培养基基础成分表表3OADC增强剂成分表表4相关试剂四、7H9培养基溶液制备方法按表2称量化学组分，与800mL超纯水混合，使各组分充分溶解后转移至1000mL容量瓶中定容至1000mL，将溶液分装到250mL的瓶中，12本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制耐多药结核杆菌的联合用药物，其特征是：它含有用于同时或者分别给药的连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平，以及药学上可接受的载体；所述连翘乙酸乙酯部位按照如下的方法制备：a、取连翘、粉碎；b、称取连翘粉，加95％乙醇浸泡，回流提取，过滤，药渣同法提取两次，合并滤液，减压回收，冻干后得连翘冻干粉；c、称取连翘冻干粉碾碎，加入乙酸乙酯，超声，加等体积蒸馏水，振摇萃取，静置，移出上层乙酸乙酯，下层液体加入等体积乙酸乙酯萃取，循环往复直至乙酸乙酯的分光光度计吸光值无变化，合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩，干燥，即为连翘乙酸乙酯部位。

【技术特征摘要】
1.一种抑制耐多药结核杆菌的联合用药物，其特征是：它含有用于同时或者分别给药的连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平，以及药学上可接受的载体；所述连翘乙酸乙酯部位按照如下的方法制备：a、取连翘、粉碎；b、称取连翘粉，加95％乙醇浸泡，回流提取，过滤，药渣同法提取两次，合并滤液，减压回收，冻干后得连翘冻干粉；c、称取连翘冻干粉碾碎，加入乙酸乙酯，超声，加等体积蒸馏水，振摇萃取，静置，移出上层乙酸乙酯，下层液体加入等体积乙酸乙酯萃取，循环往复直至乙酸乙酯的分光光度计吸光值无变化，合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩，干燥，即为连翘乙酸乙酯部位。2.如权利要求1所述的联合用药物，其特征是：所述连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平的质量比为(1600～4000):(48～160):(250～480)。3.如权利要求3所述的联合用药物，其特征是：所述连翘乙酸乙酯部位、异烟肼和利福平的质量比为1600:160:400...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎霞，廖颖，严伟，冉然，李艾妮，吴灵俐，佘诗琪，
申请(专利权)人：四川师范大学，
类型：发明
国别省市：四川,51