2＇,2＇-二氟-5-氮杂-2＇-脱氧胞苷或其前药治疗TP53 野生型肿瘤的方法技术

本公开提供用于抑制TP53野生型癌细胞生长的方法和策略，其包括使该细胞与2',2'‑二氟‑5‑氮杂‑2'‑脱氧胞苷或2',2'‑二氟‑5‑氮杂‑2'脱氧胞苷前药接触。还提供了用于在有此需要的受试者中治疗由具有野生型TP53表征的癌症的相关方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或其前药治疗TP53野生型肿瘤的方法相关申请的交叉引用本申请要求保护于2016年2月26日提交的US临时申请62/300,655的权益，其内容整体并入本申请。
异常DNA甲基化是一种可以使抑制肿瘤发生的基因的表达失活的表观遗传机制。涉及的基因包括肿瘤抑制基因；抑制细胞凋亡、转移和血管生成的基因；修复DNA的基因；和表达肿瘤相关抗原的基因。沉默基因表达的分子机制似乎是由于将5-甲基胞嘧啶结合蛋白附接于甲基化启动子，其阻断了转录因子的活动。因为这种表观遗传变化是可逆的，所以它为化疗介入提出了一个有希望的目标。例如，肿瘤抑制基因TP53在预防人类癌症发展和进展中非常重要，且通常被称为“基因组的守护者”。约50％的所有人类癌症类型中检测到该编码基因的突变(所谓的TP53无效或突变)。剩余的保持TP53野生型(TP53WT)的癌症通常具有影响相关p53蛋白的表达、稳定性和/或功能性的改变，例如翻译后机制和表观遗传修饰例如DNA甲基化。通过这些修饰，p53蛋白通常是失活的，即使在TP53WT癌症中，因为该p53蛋白可以另外的引发细胞生长停滞、细胞凋亡、细胞自噬或衰老，这都对癌细胞有害，并且该p53蛋白还妨碍细胞迁移、代谢或血管生成，而这些活动在其他方面对癌细胞进展和代谢是有利的。鉴于p53随着时间推移可以积累突变，因此，经由失活的p53蛋白增强癌症的进攻性，TP53WT癌症代表了早期介入疗法的有用靶标。已经测试了一些嘧啶类似物用于肿瘤治疗，且更具体的是癌症。5-氮杂胞苷是FDA批准的用于治疗肿瘤的首个低甲基化药剂，且脱氧类似物，5-氮杂脱氧胞苷或地西他滨(decitabine)在此后不久获批用于相同适应症，其涉及预防或逆转肿瘤抑制基因(诸如TP53)的甲基化。两种药物在一半以上的患有骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗患者中产生缓解或临床改善。应答的特征包括需要多个治疗周期、缓慢应答和实际克隆清除。治疗的优化包括(1)减少剂量以有助于低甲基化高于毒性，(2)延长施用方案，和(3)提高剂量强度而不达到毒性。分子上来说，已经显示了低甲基化和基因再活化，且其似乎对应答是必需的。MDS中的数据代表了表观遗传治疗的原理验证。虽然该疗法是有效的，在一些患者中完全应答持续数月至数年，但大多数患者似乎形成抗性，并且抗性机制未知。然而，已经报道了地西他滨在TP53无效细胞中比TP53WT细胞中诱导更多的细胞凋亡。这些结果提出了假设，经由地西他滨的DNA甲基化的部分抑制可能导致TP53缺失的细胞的致死性，但是WT细胞不会。批准吉西他滨(Gemcitable)作为胰腺癌的一线治疗且作为其他实体瘤的组合疗法。它是DNA合成的抑制剂，且与NUC013最相关，吉西他滨二磷酸抑制核糖核苷酸还原酶(RNR)。RNR的抑制导致脱氧核苷酸(包括脱氧胞苷三磷酸，(dCTP))浓度的减少。由于吉西他滨三磷酸与dCTP竞争并入DNA，dCTP的胞外浓度的减少增强了吉西他滨三磷酸并入DNA(一种被描述为自我增强的机制)。尽管本领域有所进步，但仍需要通过改善癌细胞中有害的表观遗传修饰的影响来解决肿瘤抑制基因失活的早期介入策略。本公开解决此问题和相关需要。专利技术概述提供本
技术实现思路
以介绍在以下详细说明中进一步描述的一系列实施方案。本
技术实现思路
不旨在确定所要求保护的主题的关键特征，也不旨在用作确定所要求保护的主题的范围的唯一部分。当阅读以下示例性实施方案的非限制性说明，本专利技术化合物、组合物、方法和用途的附加目标和特征会变得更加明显，其不应被解释为限制本公开的范围。在一个实施方案中，提供了一种用于抑制TP53野生型癌细胞生长的方法，其包括使该TP53野生型癌细胞与2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药或包含2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物接触。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或该2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药的甲硅烷基化化合物。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是3',5'-二(三甲基硅烷基)-2',2'-二氟-氮杂-2'-脱氧胞苷。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育酚磷酸酯前药。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中该前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育三烯酚磷酸酯前药。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中该癌细胞来自实体肿瘤，优选实体肿瘤癌。在一个实施方案中，该实体肿瘤癌选自非小细胞肺NSCL癌、结肠癌、肾癌、中枢神经系统CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中该癌细胞来自血液恶性肿瘤，优选白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中该细胞是体外的。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中该细胞在受试者体内，且施用有效量的2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药至该受试者，优选受试者是人。一种治疗由具有野生型TP53表征的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药或包含2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物至有需要的患者。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药的甲硅烷基化化合物。在一个实施方案中，提供本文所述方法，其中该2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是3',5'-二(三甲基硅烷基)-2',2'-二氟-氮杂-2'-脱氧胞苷。在一个实施方案中，提供本申请所述方法，其中该2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育酚磷酸酯前药。在一个实施方案中，提供本申请所述方法，其中该前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育三烯酚磷酸酯前药。在一个实施方案中，提供本申请所述方法，其中该癌症是实体肿瘤，优选实体肿瘤癌。在一个实施方案中，该实体肿瘤癌选自非小细胞肺癌NSCLC、结肠癌、肾癌、中枢神经系统CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。在一个实施方案中，提供本申请所述方法，其中该癌症是血液恶性肿瘤，优选是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，提供本申请所述方法，其中该受试者是人。在一个实施方案中，提供2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药或包含2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于抑制TP53野生型癌细胞生长的方法，其包括使该TP53野生型癌细胞与2',2'‑二氟‑5‑氮杂‑2'‑脱氧胞苷或2',2'‑二氟‑5‑氮杂‑2'‑脱氧胞苷前药或包含2',2'‑二氟‑5‑氮杂‑2'‑脱氧胞苷或2',2'‑二氟‑5‑氮杂‑2'‑脱氧胞苷前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.26 US 62/300,6551.一种用于抑制TP53野生型癌细胞生长的方法，其包括使该TP53野生型癌细胞与2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药或包含2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物接触。2.权利要求1的方法，其中所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药的甲硅烷基化化合物。3.权利要求1的方法，其中所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是3',5'-二(三甲基硅烷基)-2',2'-二氟-氮杂-2'-脱氧胞苷。4.权利要求1的方法，其中所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育酚磷酸酯前药。5.权利要求1的方法，其中所述前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育三烯酚磷酸酯前药。6.依照权利要求1至5中任一项的方法，其中所述癌细胞来自实体肿瘤，优选实体肿瘤癌。7.权利要求6的方法，其中所述实体肿瘤癌选自非小细胞肺NSCL癌、结肠癌、肾癌、中枢神经系统CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。8.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述癌细胞来自血液恶性肿瘤，优选白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述细胞是体外的。10.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述细胞在受试者体内且施用有效剂量的2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药至所述受试者，优选所述受试者是人。11.一种治疗由具有野生型TP53表征的癌症的方法，其包括施用治疗有效剂量的2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药或包含2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物至有此需要的受试者。12.权利要求11的方法，其中所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷或所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药的甲硅烷基化化合物。13.权利要求11的方法，其中所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是3',5'-二(三甲基硅烷基)-2',2'-二氟-氮杂-2'-脱氧胞苷。14.权利要求11的方法，其中所述2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育酚磷酸酯前药。15.权利要求11的方法，其中所述前药是2',2'-二氟-5-氮杂-2'-脱氧胞苷的生育三烯酚磷酸酯前药。16.权利要求11至15中任一项的方法，其中所述癌症是实体肿瘤，优选是实体肿瘤癌。17.权利要求16的方法，其中所述实体肿瘤癌选自非小细胞肺癌NSCLC、结肠癌、肾癌、中枢神经系统CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。18.依照权利要求11至15中任一项的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤，优选是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·戴夫库，
申请(专利权)人：表观遗传学药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US