一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多肽原料N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，三废多，成本高，危险性高等技术问题。本发明专利技术制备方法包括以下步骤：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温反应后浓缩除去溶剂得到苏氨酸甲酯盐酸盐；第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸密封反应处理得到油状物O‑叔丁基苏氨酸甲酯；第三步，O‑叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠使pH=11‑12，反应好得到O‑叔丁基苏氨酸的溶液，加入9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH=8‑9，反应后洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸。

Preparation of N-fluorene methoxycarbonyl-O-tert-butylthreonine as a polypeptide material

The invention discloses a preparation method of polypeptide raw material N fluorene methoxycarbonyl O tert-butylthreonine, which mainly solves the technical problems of complexity, long cycle, more waste, high cost and high risk in the original process. The preparation method of the invention comprises the following steps: first, threonine is suspended in methanol, temperature drops are added with sulfoxide chloride, and then the solvent is concentrated and removed after heating reaction to obtain threonine methyl ester hydrochloride; second, threonine methyl ester hydrochloride is dissolved in dichloromethane, isobutene is introduced into it, and oil O tert-butyl threonine methyl ester is obtained by sealing reaction with concentrated sulfuric acid; O-tert-butylthreonine methyl ester is dissolved in water and acetone, adding sodium hydroxide to make pH = 11 12, the reaction is good to get O-tert-butylthreonine solution, adding 9 fluorene methyl N succinimide carbonate, maintaining the reaction system pH = 8 9 with alkali solution, washing and acidizing extraction after reaction, the final product N fluorene methoxycarbonyl O tert-butylthreonine is obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法
本专利技术涉及一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法。
技术介绍
N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸是合成多肽特别是固相合成多肽的重要中间体，N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备一般的方法为：1，溴化镁脱除法，在四面体快报【TetrahedronLetters;vol.38;nb.23;(1997);p.4025–4028】描述，先做成FMOC-THR(TBU)-OSEM(N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸三甲基硅烷乙氧基酯)，然后脱除SEM基团得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸，成本较高。2，皂化脱除法，在有机化学杂志【JournalofOrganicChemistry;vol.56;nb.10;(1991);p.3447–3449】中描述，先做成FMOC-THR(TBU)-OME（N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸甲酯），然后脱除甲酯得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸，收率低，光学纯度低。3，现有的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法为：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后自然升温反应，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多肽原料N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温到60℃反应，反应好之后浓缩除去溶剂，得到苏氨酸甲酯盐酸盐；第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，处理，得到油状物O‑叔丁基苏氨酸甲酯；第三步，O‑叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠水溶液使pH值在11‑12之间，反应好得到O‑叔丁基苏氨酸的溶液，加入9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH值8‑9之间，反应好之后，洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸。

【技术特征摘要】
1.一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温到60℃反应，反应好之后浓缩除去溶剂，得到苏氨酸甲酯盐酸盐；第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，处理，得到油状物O-叔丁基苏氨酸甲酯；第三步，O-叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠水溶液使pH值在11-12之间，反应好得到O-叔丁基苏氨酸的溶液，加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH值8-9之间，反应好之后，洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸。2.根据权利要求1所述的一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征是：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，苏氨酸和甲醇的重量比为1:7~10，降温到T＜-5℃时开始滴加氯化亚砜，并保持体系温度始终小于0℃，4-6小时滴加完毕，苏氨酸和氯化亚砜的质量比是1:1.2-1.6，然后升温到60℃反应4-6小时，TLC检测反应结束，反应好之后减压浓缩除去溶剂，得到油状物苏氨酸甲酯盐酸盐。3.根据权利要求1所述的一种多肽原料N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，李仲才，付等良，朱银，张家宝，曹世团，
申请(专利权)人：吉尔生化上海有限公司，上海吉尔多肽有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31