蒽二酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种蒽二酮衍生物及其制备方法和应用，该蒽二酮衍生物其具有式(X)所示结构：

Anthradione derivatives and their preparation methods and Applications

The invention provides an anthraquinone derivative and its preparation method and application. The anthraquinone derivative has the structure shown in formula (X):

【技术实现步骤摘要】
蒽二酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种蒽二酮衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
DNA拓扑异构酶II(topoisomeraseII,topoII)是目前研究抗肿瘤药物的一个重要靶点。目前许多临床一线抗肿瘤药物如米托蒽醌(mitoxantrone)、依托泊苷(etoposide,VP16)等都是topoII抑制剂。Topo酶是真核生物体内广泛存在的一类关键核酶，广泛分布于真核和原核细胞中，在细胞生命周期中起着重要的作用，参与了DNA的复制、转录、重组、修复和有丝分裂等不同生理过程，其主要的功能是调节、催化DNA的断裂和重连接。人类topoII主要编码α和β两种亚型，两者氨基酸序列约有70％的同源性，但在细胞中的分布和功能截然不同。TopoIIα主要存在于核浆中，对DNA复制、染色体浓缩和分离方面起作用，其表达具有细胞周期依赖性，G1期最低，S期增加，G2/M期最高。此外，topoIIα在增殖较快的细胞中有较高表达，其水平是静止细胞的数倍，而在不分裂的正常细胞中并不表达，被认为是肿瘤细胞增殖的一个重要标志物，在肿瘤的发生、发展和化疗耐药中起了重要的作用。由于癌细胞与正常细胞最大的区别在于其不受控的、异常活跃的快速增殖分裂，因此抑制topoIIα的高活性可以达到杀死肿瘤细胞、抵抗耐药的目的。另一个亚型topoIIβ则主要分布于核仁内，其表达没有细胞周期性，在正常和肿瘤细胞中的表达没有区别。现有的研究表明，topoII抑制剂目前存在的骨髓抑制、心脏毒性、耐药等副作用很可能与抑制β亚型有关，目前研究更倾向于毒性相对较低的topoIIα抑制剂。这是基于topoIIα在多种肿瘤细胞中高表达的事实，尤其在肺癌、结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等表达含量更高，因此topoIIα抑制剂可用于多种肿瘤的化学预防与治疗，成为抗肿瘤药物领域的研究热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一类兼具topoIIα抑制活性和肿瘤靶向作用的蒽二酮类似物、药学上可接受的盐或者药物组合物，经实验验证其具有较好的抗肿瘤效果，有望成为治疗指数较高、副作用低可用于临床的抗肿瘤药物，解决现有技术中可用于治疗实体瘤、淋巴瘤、血液瘤等topoII抑制剂种类较少、疗效不够确切以及毒性较大等问题。本专利技术的设计思路：米托蒽醌是临床常用的蒽二酮类topoII毒剂，与其他抗肿瘤药物如阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等相比，其毒性更低且抗瘤谱广，临床上已作为多种实体瘤(如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等)和血液瘤的化疗药物，还可用于复发性和进行性多发性硬化症的治疗。由于蒽二酮母核是其发挥抗肿瘤活性的药效团结构，因此本专利技术在设计新型topoII抑制剂时，保留蒽二酮骨架不变的前提下考虑引入其他的取代基。而在取代基的选择上，本专利技术主要以如何增强抑制剂的活性、降低毒性为基本出发点。本申请的专利技术人在本案实践中发现增强抑制剂分子与活性中心蛋白骨架(关键氨基酸)的结合不仅能提高抑制剂的活性，还能减少和对抗由细菌、病毒、靶点蛋白变异等多种因素引起的耐药，并在进一步的研究中设计、合成了如下通式(I～III)所示的蒽二酮衍生物。TopoIIα晶体蛋白(PDBcode:1ZXM)的活性中心由三个疏水性口袋I、II和III组成。本专利技术的化合物在蒽二酮骨架的4-位上引入柔性长脂肪链，目的有三：其一，可以适应狭长的II区口袋的空间构型以便伸入其中产生疏水性作用。其二，因为在II区口袋中有一个关键氨基酸Ser149，它在脂肪的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着重要作用。引入的长脂肪链可以被Ser149氨基酸特异性识别并结合，有利于本专利技术化合物与靶标产生多位点的结合。其三，长脂肪链的引入还可起到肿瘤靶向作用。这是因为：肿瘤细胞为了维持自身快速增殖的需求，需要摄取大量的脂肪类物质，而白蛋白则是长链脂肪类物质在体内的特异性转运蛋白。因此，长脂肪链能借助白蛋白的非共价转运而实现对肿瘤组织的特异性靶向作用，从而大大降低对正常细胞的毒副作用。在引入长脂肪链后，在蒽二酮骨架的1-位上构建类肽侧链形成系列I化合物，见通式I。通过引入内源性的L-型氨基酸片段(包括α-或β-氨基酸)，不仅可以降低目标化合物的毒副作用，还可以通过类肽的NH(氢键供体)和C＝O(氢键受体)分别与靶标中的关键氨基酸产生氢键作用。总之，本专利技术的系列I化合物通过长脂肪链和L-型类肽片段的引入，不仅可以与靶蛋白三个活性口袋产生良好的作用而提高目标分子的活性，抵抗耐药性，同时长脂肪链还可起到肿瘤靶向作用，使目标化合物靶向定为于肿瘤部位，进一步降低了毒副作用。此外，为了提高目标化合物的水溶性同时对肿瘤细胞有靶向性作用，本专利技术还在蒽二酮骨架的1-位分别构建直链和支链的多胺片段，设计形成系列式II(通式II)和系列III目标物通式III。一方面，可以利用细胞上的多胺转运系统提高药物分子对肿瘤组织的靶向性来降低毒性，另一方面，还可以利用多胺特有的正电荷分散分布的结构，提高药物分子与带有负电的生物大分子(如DNA和RNA)的亲合性和作用效力进一步提高抑制剂的活性，以及增进化合物的水溶性，进一步提高口服吸收利用度和成药性。具体地，本专利技术是通过如下技术方案实现的：在本专利技术的第一方面，提供了一种蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：其中，L基团选自Aa为氨基酸，选自α-氨基酸和β-氨基酸；R选自OH、OR1；R1选自C1～4直链或支链烷基；n选自5～11的整数，优选为奇数；m和p各自独立地选自3～4的整数。以及，在本专利技术某些实施方式中，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)、式(II)或式(III)所示结构：优选地，Aa选自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、赖氨酸(Lys)、鸟氨酸(Orn)、天冬氨酸(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、半胱氨酸(Cys)、瓜氨酸(Cit)、脯氨酸(Pro)、羟基脯氨酸(Hyp)、酪氨酸(Tyr)、β-氨基丙酸和β-氨基苯丙酸。上述氨基酸优选为L-氨基酸，Aa优选为L-Glu、L-Phe、L-Gly、L-Ala、L-Ile或L-Val。优选地，R为OH或OR1；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选为甲基。优选地，n为5、7、9或11，优选为11。优选地，m和p各自独立地选自3和4。优选地，在本专利技术某些实施方式中，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I’)、式(II’)或式(III’)所示结构：优选地，Aa选自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、赖氨酸(Lys)、鸟氨酸(Orn)、天冬氨酸(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、半胱氨酸(Cys)、瓜氨酸(Cit)、脯氨酸(Pro)、羟基脯氨酸(Hyp)、酪氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：

【技术特征摘要】
1.蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：其中，L基团选自Aa为氨基酸，选自α-氨基酸和β-氨基酸；R选自OH、OR1；R1选自C1～4直链或支链烷基；n选自5～11；m和p各自独立地选自3～4。2.根据权利要求1所述的蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)、式(II)、式(III)所示结构：优选地，Aa选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、酪氨酸、β-氨基丙酸和β-氨基苯丙酸；优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选为甲基；优选地，n为奇数，选自5、7、9和11；优选地，m和p各自独立地选自3和4；优选地，所述蒽二酮衍生物或其药学上可接受的盐选自下列化合物：(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸(2S,3R)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；(S)-2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；2-(4-(((4-(己氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；(S)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丁酸；(2S,3R)-3-甲基-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊酸；(S)-2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；2-(4-(((4-(辛基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸；(2S,3R)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；(S)-2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；2-(4-(((4-(癸氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)丙酸；(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-苯基丙酸；(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基丁酸；(2S,3R)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)-3-甲基戊酸；(S)-2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)戊二酸；2-(4-(((4-(十二烷基氧基)-9,10-二氧-9,10-二羟基蒽-1-基)氧)甲基)苯甲酰胺)乙酸；1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；1-(十二烷氧基)-4-(4-((3-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丙基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；1-(十二烷氧基)-4-(4-((4-((4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁基)氨基)丁氧基)蒽-9,10-二酮；1-(4-((3-氨基丙基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；1-(4-((3-氨基丙基)(4-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；1-(4-((4-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丙基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮；1-(4-((3-氨基丁基)(3-(丙基氨基)丁基)氨基)丁氧基)-4-(十二烷氧基)蒽-9,10-二酮。3.蒽二酮衍生物的制备方法，所述方法以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，分别经中间体(i)、(ii)、(iii)制备式(I)化合物；其中R、R1、Aa和n的定义同权利要求1至5中任一项所述；优选地，所述方法包括以下步骤：(1)以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料，在碱性试剂存在下，于溶剂中与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体(i)；(2)化合物(i)在碱性试剂存在下，于溶剂与甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应成蒽二酮酮羧酸酯中间体(ii)；(3)化合物(II)在碱性条件下发生酯水解反应生成羧酸中间体(iii)；(4)化合物(iii)与Aa氨基酸甲酯盐酸盐于室温下在溶剂中进行缩合反应，得到式(I)化合物；优选地，式(I)化合物中R＝OR1，式(I)化合物可以表示为化合物(iv)；优选地，式(I)化合物中R＝OR1时，所述方法还包括化合物(iv)在碱性条件下发生酯水解反应生成化合物(v)；优选地，步骤(1)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；优选地，步骤(1)中，所述1,4-二羟基蒽二酮与溶剂的体积比为1：9～10；优选地，步骤(1)中，所述1,4-二羟基蒽二酮与1-溴烷烃摩尔比为1：1.0～1.1；优选地，步骤(1)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠；优选地，步骤(2)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4-二氧六环；优选地，步骤(2)中，所述化合物(i)与溶剂的体积比为1：9～10；优选地，步骤(2)中，所述化合物(i)与甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯摩尔为1：1.0～1.2；优选地，步骤(2)中，所述碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾或碳酸钠；优选地，步骤(3)或步骤(5)中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或多种；优选为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；优选地，步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆鹏，李荀，谢新文，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37