用于治疗家族性高胆固醇血症的基因疗法制造技术

提供了组合物和方案，其可用于降低以下中的一种或多种：受试者中的LDL‑胆固醇、总胆固醇和/或空腹甘油三酯，和/或将LDL载脂蛋白B（apoB）的分级分解率（FCR）从基线改变至rAAV施用后的所选时间点。所述方法涉及经外周静脉通过输注向人受试者施用复制缺陷型重组腺相关病毒（rAAV）的悬浮液。

Gene therapy for familial hypercholesterolemia

Compositions and schemes are provided that can be used to reduce one or more of the following: LDL_cholesterol, total cholesterol and/or fasting triglycerides in subjects, and/or to change the graded decomposition rate (FCR) of LDL apolipoprotein B (apoB) from baseline to the selected time point after rAAV application. The method involves administering a suspension of replication-deficient recombinant adeno-associated virus (rAAV) to human subjects via peripheral vein infusion.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗家族性高胆固醇血症的基因疗法1.前言本专利技术涉及用于治疗家族性高胆固醇血症（FH）且具体是纯合FH(HoFH)的基因疗法。电子形式提交的材料通过引用并入申请人在此将以电子形式提交的序列表材料通过引用并入本文。该文件标注为“UPN-16-7717PCT_ST25.txt”。2.专利技术背景家族性高胆固醇血症（FH）是由影响LDL受体（LDLR）功能的基因中的突变引起的危及生命的病症(Goldstein等人Familialhypercholesterolemia,inTheMetabolicandMolecularBasesofInheritedDisease,C.R.Scriver,等人,编辑.2001,McGraw-HillInformationServicesCompany:NewYork.第2863-2913页(2001))。据估计，>90％的患有分子证实的FH的患者携带编码LDLR的基因中的突变（LDLR，MIM606945）。其余患者携带另外三个基因上的突变：编码载脂蛋白(apo)B的APOB(MIM107730)、编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kex本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.适合于人受试者中外周静脉输注的药物组合物，其包含复制缺陷型重组腺相关病毒（rAAV）在配制缓冲液中的悬浮液，其中：（a）所述rAAV包含含有AAV ITRs和编码可操作地连接至肝脏特异性启动子的人LDL受体(hLDLR)的核酸序列的载体基因组，所述载体基因组包装在AAV8衣壳中；（b）所述配制缓冲液包含磷酸缓冲盐和泊洛沙姆的水溶液；和（c）以下中的一者或多者：　　(i) rAAV基因组拷贝(GC)效价为至少1 x 1013  GC/ml；　　(ii) 如通过oqPCR或ddPCR所测定的，所述rAAV为至少约95%无空衣壳；　　(iii) 空：满颗粒比为0:4至1:4; 和　　(iv) 5...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.11 US 62/266383;2015.12.18 US 62/2694401.适合于人受试者中外周静脉输注的药物组合物，其包含复制缺陷型重组腺相关病毒（rAAV）在配制缓冲液中的悬浮液，其中：（a）所述rAAV包含含有AAVITRs和编码可操作地连接至肝脏特异性启动子的人LDL受体(hLDLR)的核酸序列的载体基因组，所述载体基因组包装在AAV8衣壳中；（b）所述配制缓冲液包含磷酸缓冲盐和泊洛沙姆的水溶液；和（c）以下中的一者或多者：　　(i)rAAV基因组拷贝(GC)效价为至少1x1013GC/ml；　　(ii)如通过oqPCR或ddPCR所测定的，所述rAAV为至少约95%无空衣壳；　　(iii)空：满颗粒比为0:4至1:4;和　　(iv)5x1011GC/kg的rAAV悬浮液的剂量将纯合家族性高胆固醇血症(HoFH)的双敲除(DKO)LDLR-/-Apobec-/-小鼠模型中的基线胆固醇水平降低25%至75%。2.权利要求1的组合物，其中所述rAAV是AAV8.TBG.hLDLR。3.权利要求1或2的组合物，其中所述配制缓冲液为180mMNaCl、10mM磷酸钠、0.001%泊洛沙姆188,pH7.3。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其适合用于治疗诊断患有家族性高胆固醇血症（FH）的人受试者。5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物可以以如通过oqPCR或ddPCR测定的(a)至少约5x1011基因组拷贝/kg或(b)2.5x1012基因组拷贝(GC)/kg至7.5x1012基因组拷贝(GC)/kg人受试者体重的剂量经外周静脉通过输注将复制缺陷型重组腺相关病毒（rAAV）的悬浮液施用于人受试者。6.权利要求4或5的组合物，其中所述rAAV是AAV8.TBG.hLDLR。7.权利要求4-6中任一项的组合物，其中所述配制缓冲液为180mMNaCl、10mM磷酸钠、0.001%泊洛沙姆188,pH7.3。8.权利要求4-7中任一项的组合物，其中所述受试者已诊断患有纯合FH(HoFH)。9.权利要求4-7中任一项的组合物，其中所述受试者已诊断患有杂合FH(HeFH)。10.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其适合用于降低以下中的一种或多种：人受试者中的LDL-胆固醇、总胆固醇和/或空腹甘油三酯，和/或将LDL载脂蛋白B（apoB）的分级分解率（FCR）从基线改变至rAAV施用后的所选时间点。11.权利要求10的药物组合物，其中所述组合物可以以如通过oqP...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM威尔逊，DJ拉德，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚州大学信托人，
类型：发明
国别省市：美国,US