用于治疗阴道真菌感染的葡萄糖酸δ-内酯制造技术

本发明专利技术涉及用于阴道给药的药物制剂，其中该制剂包含药学上可接受的赋形剂和葡萄糖酸δ‑内酯，其中葡萄糖酸δ‑内酯以制剂的5至99wt％的量存在。本发明专利技术还涉及根据本发明专利技术的药物制剂用于预防或治疗泌尿生殖系统真菌感染。此外，本发明专利技术涉及葡萄糖酸δ‑内酯(式(III))用于预防或治疗真菌感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗阴道真菌感染的葡萄糖酸δ-内酯专利
本专利技术涉及用于治疗阴道真菌感染的阴道给药的药物制剂。特别地，本专利技术涉及用于治疗外阴阴道念珠菌病的阴道给药的药物制剂。专利技术背景阴道微生物组是一种具有不同比例和数量的各种微生物的复杂混合物的动态系统，其依赖于产生乳酸的细菌以维持弱酸性环境(通常pH3.5至4.5)。阴道微生物菌群的任何突然变化都会增加阴道pH值，从而为阴道病原体的形成创造更有利的环境，阴道病原体在pH值大于5时生长最佳。因此，阴道中微生物菌群的不平衡可导致阴道感染，这是每年影响大部分育龄妇女的一种病症。阴道念珠菌感染是一个常见问题，有时会影响大多数女性(大于75％)，但对许多女性(8％)而言，其是更大、更麻烦和反复发作的问题。症状包括瘙痒、疼痛或刺激、阴道组织变红和肿胀、排尿和性交疼痛，通常为粘性白色和块状凝乳样排出物(如茅屋芝士)或正常至稀薄和水样的排出物。白色念珠菌(Candidaalbicans)是最常见的病原体，通常以较少的量存在于阴道、口腔、消化道和皮肤上而不引起感染，但是当正常菌群发生变化，例如在抗生素治疗后，念珠菌可过度生长并发生感染。然而，由于与生殖器感染相关的社会心理学耻辱，在很大程度上被不完全了解关于外阴阴道感染的发生。白色念珠菌的毒力是由浮游细胞向菌丝的转化介导的。菌丝形式即丝状细胞具有由念珠菌素(candidalysin)(破坏阴道的上皮细胞的细胞毒素肽毒素)介导的侵入组织并诱导炎症的能力(Moyes等人,Nature,2016,532,64)。念珠菌在阴道粘膜中存在的糖原上茁壮成长，并且怀孕期间增高的雌激素水平对粘膜的影响以及还有妊娠期间弱化的免疫系统也促进了感染。避孕药、月经以及其他压力因素可产生类似的效果。糖尿病是另一种常见的促进因素。在通过拭抹阴道的阴道检查后建立诊断，以获得排出物样品，在其上进行所谓的湿涂片或湿敷的显微镜检查，加入KOH以裂解上皮细胞并使念珠菌菌丝可视化。对于有复发或持续症状的女性，应该获得阴道培养物，因为较少见的念珠菌属，如光滑念珠菌(Candidaglabrata)或克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)，需要不同的药物。自我诊断可能并不可取，因为在一项研究中，只有11％的女性准确诊断出自己的感染；先前感染过的女性仅稍微更准确一些(35％)，这导致昂贵的治疗，并产生潜在的不良反应[D.G.Ferris等人Obstet.Gynecol.2002,99,419-425]。对于持续的病症，治疗包括阴道乳膏或片剂如益康唑醇(econazol)、克罗咪唑(clomitrazol)、咪康唑、噻康唑或丁康唑，持续1-3天或7-14天；但对于持续或复发感染常推荐使用氟康唑。氟康唑也可每周或每隔一周进行给药，持续3-6个月，以预防复发感染。然而，尽管氟康唑的副作用是轻微且不常见的，但这些副作用可能包括胃部不适、头痛和皮疹。氟康唑与许多药物发生相互作用，并且由于可能对胎儿造成伤害的潜在风险，因此不建议在怀孕期间使用。可能产生对药物的抗性，在这种情况下可以使用伊曲康唑(itrakonazol)，但其也不能在妊娠期间使用。虽然外阴阴道念珠菌病通常不会危及生命，但它可能或多或少是慢性的，会降低生活、性生活、工作的质量以及集中注意力的能力；其可最终导致抑郁。一种慢性病症可导致使人衰弱的前庭炎，这可能非常难以治疗。有证据支持通过前列腺素产生引起的过度炎症可导致过早宫缩和早产。早产新生儿随后可能面临侵入性念珠菌感染，这是最严重的医院感染之一，导致比细菌感染更高的发病率和死亡率，特别是在新生儿重症监护病房。即使使用静脉注射棘白霉素(echincandin)治疗，人们也越来越关注日益增加且广泛发生的抗真菌药物的耐药性。针对女性特定疾病的治疗是一个相对不发达的领域，在没有有效治疗的情况下，外阴阴道感染造成众多且部分隐藏的问题。特别危险的是糖尿病患者，特别是怀孕的糖尿病患者。在怀孕期间使用的无害治疗可以证明在预防早产方面也是最有价值的。外阴阴道念珠菌病的替代建议治疗包括使用乳酸(参见WO2008/119518)和乳酸菌(参见WO2008/071783)，其长期用于治疗细菌性阴道病。然而，乳酸在影响外阴阴道念珠菌病方面的效果差很多。如本领域所公认的，尽管有治疗进展，但是外阴阴道念珠菌病因此仍然是世界范围内的常见问题，影响社会的所有阶层[J.D.Sobel.Lancet,2007,369,1961-1971]。因此需要针对外阴阴道念珠菌病的新的药物制剂。本专利技术旨在提供一种针对外阴阴道感染问题的简单、便宜、环境友好的解决方案。
技术实现思路
因此，本专利技术旨在通过提供用于阴道给药的药物制剂来单独或任何组合地减轻、缓解、消除或避免本领域中的一个或多个上述缺陷和缺点，其中该制剂包含药学上可接受的赋形剂和葡萄糖酸δ-内酯(式(III))，其中葡萄糖酸δ-内酯以制剂的5至99wt％(重量/重量)的量存在。已经表明，这种组合物减少了不同念珠菌的生物膜的存在，并且此外，其还对几种念珠菌具有细胞毒性作用。葡萄糖酸δ-内酯(GDA)在室温和体温下是固体，因此适合用作例如阴道片剂、薄片剂(disc)或栓剂或阴道栓(vagitorium)中的活性成分。根据一个实施方案，葡萄糖酸δ-内酯以制剂的10至70wt％的量存在。葡萄糖酸δ-内酯可以以制剂的20至70wt％的量存在。葡萄糖酸δ-内酯可以以大于50wt％，例如大于60wt％，例如大于70wt％，例如大于75wt％，例如大于80wt％的量存在。这种组合物具有快速释放有效剂量的葡萄糖酸δ-内酯的优点。根据另一个实施方案，该组合物包含不大于10wt％，优选不大于5wt％的水。这种组合物具有保质期长并保护葡萄糖酸δ-内酯免于水解的优点。根据一个实施方案，药物制剂还包含选自以下组成的组中的抗真菌剂：咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、噻康唑、伊曲康唑、5-氟尿嘧啶和甲硝唑。这种组合物的优点是，在感染不仅由对葡萄糖酸δ-内酯敏感的物种引起，而且还必须用另一种抗真菌剂进行治疗的情况下，它是有效的。根据一个实施方案，药物制剂包含载体、填充剂和/或缓冲剂或pH调节剂。根据另一个实施方案，配制该药物制剂以在给药例如阴道内插入后经延长的时间段，例如经至少4小时、经至少6小时、经至少8小时或经至少24小时释放根据式(III)的化合物。这具有延长治疗效果的优点。此外，可延长组合物给药之间的时间间隔。根据另一个实施方案，药物制剂被配制为卫生棉条、阴道栓、阴道气溶胶、阴道杯、阴道凝胶、阴道插入物、阴道贴剂、阴道环、阴道海绵、阴道栓剂、阴道乳膏、阴道乳液、阴道泡沫、阴道洗剂、阴道软膏、阴道粉末、阴道洗涤剂、阴道溶液、阴道喷雾剂、阴道悬浮液、阴道片剂、阴道棒、阴道薄片剂、阴道装置及其任何组合，或其中药物制剂存在于卫生用品，例如卫生棉条、卫生巾、失禁垫或尿布、或卫生护垫上。根据另一个实施方案，将药物制剂配制成为阴道栓、阴道插入物、阴道环、阴道栓剂、阴道片剂、阴道棒或阴道薄片剂。根据一个实施方案，药物制剂具有减少或预防念珠菌形成生物膜的能力。生物膜是一组微生物，其中细胞彼此附着。这些细胞通常粘附在表面，例如粘膜表面上。在生物膜中生长本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于阴道给药的药物制剂，其中所述制剂包含药学上可接受的赋形剂和葡萄糖酸δ‑内酯(式(III))，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.06 SE 1650467-21.一种用于阴道给药的药物制剂，其中所述制剂包含药学上可接受的赋形剂和葡萄糖酸δ-内酯(式(III))，其中所述葡萄糖酸δ-内酯的含量为所述制剂的5至99wt％。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述葡萄糖酸δ-内酯的含量为所述制剂的10至70wt％，优选所述制剂的20至70wt％。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物包含不大于10wt％，优选不大于5wt％的水。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含选自以下的抗真菌剂：咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、噻康唑、伊曲康唑、5-氟尿嘧啶和甲硝唑。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含载体、填充剂和/或缓冲剂或pH调节剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂被配制成在给药例如阴道内置入后持续一段时间，例如经至少4小时、经至少6小时、经至少8小时或经至少24小时释放式(III)的化合物。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂被配制为卫生棉条、阴道栓、阴道气溶胶、阴道杯、阴道凝胶、阴道插入物、阴道贴剂、阴道环、阴道海绵、阴道栓剂、阴道乳膏、阴道乳液、阴道泡沫、阴道洗剂、阴道软膏、阴道粉末、阴道洗涤剂、阴道溶液、阴道喷雾剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·埃勒维克，O·斯特内尔，H·斯特雷文斯，S·曼纳，
申请(专利权)人：盖迪亚生物技术公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE