11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种11,12‑二甲基苯并咪唑‑1,8‑萘酰亚胺‑铂配合物及其制备方法和应用。该配合物的制备方法主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物。本发明专利技术所述配合物对某些癌细胞的抑制活性显著高于常用抗肿瘤药物顺铂，且其对人肝正常细胞HL‑7702毒性更低。本发明专利技术所述的配合物的结构如下述式(I)所示，制备该配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的结构如下：

【技术实现步骤摘要】
11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
自从顺铂、卡铂等铂类金属基抗肿瘤配合物的发现以来，新型高效低毒铂类金属基抗肿瘤配合物的研发成为了当前的研究热点。萘酰亚胺类化合物是一类经典的小分子DNA嵌入剂，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)对多株癌细胞都有很高的抗癌活性。但目前尚未见有11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物的制备方法及其对细胞毒性的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖、对某些肿瘤细胞毒性高且对正常肝细胞毒性低的11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物，以及它的制备方法和应用。本专利技术涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；Pt(DMSO)2Cl2(III)。上述制备方法中，所述式(II)所示化合物为11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺，自行设计合成路线进行合成。按化学计量比取1,8-萘酐和3,4-二甲基邻苯二胺置于极性溶剂(选自乙酸、二甲苯、甲苯、DMF、DMSO和乙二醇甲醚中的一种或两种以上的组合)中回流反应(约4-8h)，反应结束后，冷却，有固体析出，收集固体，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺(黄色晶体或粉末)，具体的合成路线如下所示：上述制备方法中，所述式(III)所示化合物为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-AllafTAK,etal.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备。上述制备方法中，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物或式(III)所示化合物也可相对过量，但过量会造成所得产物不纯。上述制备方法中，所述的有机溶剂可以是选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述选择中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述有机溶剂的用量可根据需要确定。在具体的溶解步骤中，可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物分别用有机溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物混合后再用有机溶剂溶解。本专利技术所述的11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物在具体制备时，可采用溶液法或溶剂热法进行制备。当采用溶液法制备时，主要包括：取式(II)所示化合物和式(III)所示化合物溶解于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后趁热过滤，滤液冷却，有固体析出，收集固体，即为目标产物。上述溶液法中，可以通过薄层层析跟踪检测反应是否完全。为了提高反应的产率，反应优选是在加热条件下进行，进一步优选在≥40℃的条件下进行，更优选在60-80℃条件下进行，当反应在此优选温度范围内进行时，反应的时间通常为24-48h。该方法中，1mmol的式(II)所示化合物和1mmol的式(III)所示化合物通常用6-25mL的有机溶剂来溶解。当采用溶剂热法制备时，主要包括：取式(II)所示化合物和式(III)所示化合物溶解于有机溶剂中，然后置于容器(通常为一端开口的厚壁玻璃管或耐压瓶)中，经液氮冷冻后抽至真空、熔封后于加热条件下进行配位反应，冷却，有晶体析出，收集固体，即为目标产物。该方法中，反应优选是在≥40℃的条件下进行，更优选在60-80℃条件下进行，当反应在此优选温度范围内进行时，反应的时间通常为24-48h。采用此方法时，1mmol的式(II)所示化合物和1mmol的式(III)所示化合物通常用5-20mL的有机溶剂来溶解。上述溶剂热法析出的目标产物为晶体，而溶液法析出的产物通常为粉末状，所得粉末状目标产物可进一步采用溶剂结晶的方法来获得晶体，具体为：将粉末状目标产物置于甲醇和乙醇中的一种与氯仿和二氯甲烷中的一种组成的混合溶剂中，在60-80℃条件下反应24-48h，冷却后即可得到晶体状的目标产物。本专利技术还包括上述11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物或其药学上可接受的盐。与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物，其制备周期短，产率高，质量稳定；申请人的试验结果表明，该配合物对某些细胞株的抑制活性显著高于其母核和顺铂(如人肝癌细胞SMMC-7721、人神经胶质瘤细胞株U251)，同时它对正常细胞的毒性远远低于常用抗癌药物(如顺铂和5-氟尿嘧啶)，有望用于抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的晶体结构图；图2为不同浓度的化合物I与TopoI作用琼脂糖凝胶电泳图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。以下各实施例中涉及的式(II)所示化合物(即11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺)按以下方法制备得到：取1,8-萘酐(5g，25.2mmol，1.0equiv)、3,4-二甲基邻苯二胺(3.47g，25.2mmol，1.0equiv)置于100ml圆底烧瓶中，加入50mL乙酸后，反应加热至118℃搅拌回流7h。停止反应，自然冷却至室温，有黄色固体析出，过滤，得到式(II)所示化合物(黄色粉末状固体)6.31g，产率83.93％，1HNMR(400MHz,DMSO)1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.71(t,J＝7.6Hz,2H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(dt,J＝17.1,7.8Hz,2H),7.64(s,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ160.63,142.45,141.50,136.03,134.69,134.50,132.47,132.36,131.64,130.37,128.05,127.72,126.90,126.88,123.35,120.89,120.38,115.93,40.61,40.40,40.19,39.98,39.77,39.56,39.36,20.72,20.51.MSm/z:299.11[M+H]+实施例1量取11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺(100mg，0.3354mmol)、二氯二(二甲亚砜)合铂(II)(Pt(DMSO)2Cl2)(141.20mg，0.3354mmol)、5ml甲醇和5ml氯仿，置于圆底烧瓶中，在温度为60℃下、搅拌反应48h，反应结束后趁热过滤除去未反应原料，滤液冷却至室温，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；3.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：张业，马献力，余砚成，韦建华，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：广西,45