一种舒巴坦酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种舒巴坦酸的制备方法，属于医药中间体制备领域，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸；本发明专利技术能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种舒巴坦酸的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素中间体的制备方法，属于医药中间体制备领域。
技术介绍
舒巴坦酸为白色结晶性固体，化学名为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。舒巴坦酸用于合成舒巴坦钠，是一种广谱的β-内酰胺酶抑制剂，对青霉素酶和头孢菌素酶有强的不可逆的抑制作用，常和其它β-内酰胺类抗生素联合使用，具有明显的协同作用，极大地提高了抗菌活性，也扩大了抗菌谱。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强，适用于呼吸系统等感染。舒巴坦酸的传统生产工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得舒巴坦酸。如专利文献CN101967155A和专利文献CN102952147A公开的舒巴坦酸的制备方法均为以6-氨基青霉烷酸为原料的合成反应，合成反应路线复杂，在工业化生产过程中存在操作繁琐、原料粉尘污染严重、产品颜色较深、副产物多、得率低等问题，产品质量很难得到保障。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种舒巴坦酸的制备方法，能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种舒巴坦酸的制备方法，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：舒巴坦钠质量指标满足总杂>1.0％、最大单杂>0.5％或色级>3号中任意一项或几项的组合；浓缩液为舒巴坦钠经溶解、分离、脱色、浓缩后得到的。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：A.舒巴坦钠加水溶解，再加有机溶剂，调pH，搅拌后静置，分离得到一次水相和一次溶剂相；B.向一次水相中加有机溶剂，搅拌后静置，分离得到二次水相和二次溶剂相；C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入吸附剂，搅拌后过滤收集滤液，滤饼用有机溶剂进行洗涤，收集洗涤液；D.合并滤液和洗涤液，浓缩后得到浓缩液，向浓缩液中加入助溶析剂，同时通入二氧化碳，降温养晶；E.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到舒巴坦酸。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中舒巴坦钠与水的质量比为1:2～10；调pH至0.5～2.5，调pH所用酸为盐酸、硫酸或磷酸。本专利技术技术方案的进一步改进在于：有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种的混合，步骤A中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的2～12倍，步骤B中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的3～5倍。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤C中吸附剂为活性炭或白土，吸附剂的加入量为舒巴坦钠质量的1～10％，搅拌时间为0.5～1h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤D中浓缩结晶时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa，浓缩至浓缩液体积为舒巴坦钠质量的1.0～2.5倍。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤D中助溶析剂为甲基异丁酮、丁酮或环己酮中任一种或几种的组合；助溶析剂的加入量为舒巴坦钠质量的0.5～1倍；助溶析剂的加入方式为滴加，0～10min:助溶析剂加入量占总加入量的50％，10～18min:助溶析剂加入量占总加入量的20％，18～24min:助溶析剂加入量占总加入量的30％；二氧化碳的流量为5～10L/min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤D中降温养晶时温度为-15～5℃，养晶时间为0.5～1h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤E中干燥时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术提供的一种舒巴坦酸的制备方法，能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。本专利技术以舒巴坦钠为原料，特别是总杂>1.0％、最大单杂>0.5％或色级>3号中任意一项或几项不符合质量标准的舒巴坦钠，不符合质量标准的舒巴坦钠通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本专利技术将舒巴坦钠中的舒巴坦酸重新提取出来，作为制备舒巴坦钠的原料，使不符合质量标准的舒巴坦钠的价值得到了充分的利用，节约生产成本。本专利技术将不符合质量标准的舒巴坦钠经萃取、脱色、结晶制备得到的舒巴坦酸，与传统的合成制备工艺相比，原料易得，制备工艺简单，操作简便，生产过程无污染，过程控制稳定，无副产物生成，得到的产品含量高、色级低、性质稳定。本专利技术采用有机溶剂将舒巴坦酸从舒巴坦钠中萃取出来，当有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种时，可以最大限度地将舒巴坦酸萃取出来，提高舒巴坦酸的得率，同时对杂质的溶解度小，降低舒巴坦酸的杂质含量，提高舒巴坦酸的纯度。分两次进行萃取，第一次萃取时有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的2～12倍，第二次萃取时有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的3～5倍，可以达到既萃取完全又节约成本的目的。在舒巴坦钠转化为舒巴坦酸的过程中将pH调至0.5～2.5，可以使舒巴坦钠最大程度地转化为舒巴坦酸，提高舒巴坦酸的收得率。本专利技术采用吸附剂进行脱色，可有效吸附除去舒巴坦钠中的有色物质，大大降低产品的色级。当吸附剂为活性炭或白土，吸附剂的加入量为舒巴坦钠质量的1～10％，搅拌时间为0.5～1h时，脱色效果最好，得到的产品色级低。吸附剂加入量少，则脱色效果不理想；吸附剂加入量多，则吸附剂会吸附产品，从而导致最终产品得率下降。本专利技术在结晶前进行浓缩，浓缩至一定程度的舒巴坦酸可以更好地结晶出来。当浓缩结晶时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa，浓缩至浓缩液体积为舒巴坦钠质量的1.0～2.5倍时，舒巴坦酸达到过饱和状态，能快速结晶出来，并且晶型好，产品质量稳定。浓缩温度太高，则产生大量杂质；浓缩温度太低，则生产效率低下。浓缩后浓缩液体积过大，则舒巴坦酸未达到过饱和状态，晶体不易析出；浓缩后浓缩液体积过小，则形成的晶体粒径较小且晶体颗粒大小不均。本专利技术是在有机溶剂和助溶析剂的混合溶剂中结晶的，当有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种时，可以很好地溶解舒巴坦酸，将待结晶液浓缩到一定程度时，能够保证舒巴坦酸达到过饱和状态，此时，再向结晶体系中加入舒巴坦钠质量的0.5～1倍的助溶析剂，其中助溶析剂为甲基异丁酮、丁酮或环己酮中任一种或几种的组合，可以大大降低舒巴坦酸在结晶体系中的溶解度，结晶溶液达到最佳的过饱和状态，使得舒巴坦酸结晶析出，得到的晶体流动性好，同时助溶析剂还可以很好地溶解杂质，防止杂质与晶体一起析出，从而降低了晶体的纯度。本专利技术在加入助溶析剂时采用滴加方式，滴加速度为先快后慢再快，当0～10min:助溶析剂加入量占总加入量的50％，10～18min:助溶析剂加入量占总本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。

【技术特征摘要】
1.一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。2.根据权利要求1所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：舒巴坦钠质量指标满足总杂>1.0%、最大单杂>0.5%或色级>3号中任意一项或几项的组合；浓缩液为舒巴坦钠经溶解、分离、脱色、浓缩后得到的。3.根据权利要求2所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：A.舒巴坦钠加水溶解，再加有机溶剂，调pH，搅拌后静置，分离得到一次水相和一次溶剂相；B.向一次水相中加有机溶剂，搅拌后静置，分离得到二次水相和二次溶剂相；C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入吸附剂，搅拌后过滤收集滤液，滤饼用有机溶剂进行洗涤，收集洗涤液；D.合并滤液和洗涤液，浓缩后得到浓缩液，向浓缩液中加入助溶析剂，同时通入二氧化碳，降温养晶；E.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到舒巴坦酸。4.根据权利要求3所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：步骤A中舒巴坦钠与水的质量比为1:2~10；调pH至0.5~2.5，调pH所用酸为盐酸、硫酸或磷酸。5.根据权利要求3所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：田洪年，贾全，张锁庆，石春利，李庆伟，刘树斌，任峰，贾金焕，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13