一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法。本发明专利技术以六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，制备出类水滑石，最后经过磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；本发明专利技术制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石可催化3‑硝基‑1,2‑邻苯二酚与1,2‑二溴乙烷反应制备5‑硝基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧芑，采用本发明专利技术制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石催化反应收率高达85%以上，且催化反应条件温和、后处理简便。

【技术实现步骤摘要】
一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法。
技术介绍
艾托拉嗪作为5-HT1a/5-HT1b受体激动剂，具有预防和治疗左旋多巴(L-DOPA)诱发的迟发性运动障碍(LID)、注意力不足过动症等功效；另外艾托拉嗪也是S-15535(施维雅公司研发代码)药物和Lecozotan药物的前体。艾托拉嗪CAS号为98224-03-4，分子量为220.121g/mol，分子式为C12H16N2O2，结构式如式(1)所示：目前艾托拉嗪的主要研发方向在于艾托拉嗪联合用药及其新适应症的开发，其合成方法未有改进。湘潭大学李春明等人(化学研究与应用，2009,21(3):419-422,艾托拉嗪的合成)对现有技术中艾托拉嗪的合成做了综述，目前主流合成方法以邻苯二酚为原料,先硝化,再还原,最后用双(2-氯乙基)胺盐酸盐关环,生成艾托拉嗪；反应路线如Scheme1所示：目前3-硝基邻苯二酚有工业化产品出售，所以制药企业无需自制3-硝基邻苯二酚。但3-硝基邻苯二酚与1,2-二卤代乙烷缩合制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑收率较低，李春明等人对反应温度和反应时间做了详尽的优化，最终收率仅为70％左右，且后处理过程中较为繁琐，需对高沸点溶剂氮氮二甲基甲酰胺进行浓缩(沸点153℃)且经过柱层析来进行纯化。CN102093364B中改变了3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷的投料摩尔比及其后处理方式，但收率降为了62％，而且后处理同样需要柱层析纯化。所以开发一种操作简便、收率较高的方法来制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑不仅降低艾托拉嗪的生产成本，而且能够减轻患者用药成本，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法，本专利技术以六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，制备出类水滑石，最后经过磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；本专利技术制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石可催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑，采用本专利技术制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石催化反应收率高达85％以上，且催化反应条件温和、后处理简便。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种磷酸氢二钾改性的类水滑石的制备方法，包括以下步骤：1)150mmol六水合硝酸镍、50mmol九水合硝酸铝和100mmol的四水合硝酸钙溶于200ml去离子水中形成第一混合液；2)将350mmol氢氧化钠和100mmol碳酸钠溶于200ml去离子水中形成第二混合液；3)将第二混合液升温至40-60℃搅拌，在1000rpm的转速下滴加第一混合液至第二混合液中，控制第一混合液的滴加速度在1-2h内完成滴加；4)第一混合液滴加结束后升温至70-80℃继续搅拌1-2h，然后停止搅拌，保温老化18-24h，降温至室温、过滤、水洗至滤液成中性后，70-80℃下干燥至恒重，然后在300-600℃下煅烧得类水滑石；5)将1.0g类水滑石置于100ml浓度为20-50mmol/L的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石。优选的，步骤4)在500-550℃下煅烧得类水滑石；高温煅烧不仅可以使材料由镍铝的氢氧化物形态转变为对应的氧化物形态，而且煅烧温度影响类水滑石的形貌及其比表面积和材料孔径，从而影响后续催化性能；优选的，步骤5)中磷酸氢二钾水溶液的浓度为35mmol/L；本专利技术采用磷酸氢二钾对类水滑石进行改性，改性后提高了类水滑石的催化活性；优选的，重复步骤5)中操作进行第二次改性；即将干燥至恒重所得磷酸氢二钾改性的类水滑石1.0g置于100ml浓度为20-50mmol/L的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种磷酸氢二钾改性的类水滑石的用途，在无机碱和极性非质子溶剂的存在下，用于催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑，反应方程式如Scheme2所示：优选的，所述在无机碱和极性非质子溶剂的存在下，用于催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑具体步骤为：1)将3-硝基-1,2-邻苯二酚、无机碱置于极性非质子溶剂中搅拌得3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液；2)将1,2-二溴乙烷溶于极性非质子溶剂中，加入磷酸氢二钾改性的类水滑石搅拌均匀后升温至70℃以上，在氮气的保护下滴加3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液，滴加结束后保温反应；3)HPLC检测3-硝基-1,2-邻苯二酚不再转化时，停止反应，降温至室温，过滤去除磷酸氢二钾改性的类水滑石得反应滤液；4)反应滤液进行后处理得5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑。优选的，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述无机碱与3-硝基-1,2-邻苯二酚摩尔量之比为2.1-3.0:1；优选的，所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、氮氮二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)或液态聚乙二醇(PEG，如PEG-200，PEG-300，PEG-400)中的一种或两种及其两种以上的混合液；优选的，所述磷酸氢二钾改性的类水滑石用量为3-硝基-1,2-邻苯二酚重量的5-40％wt；优选的，所述3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷的摩尔比为1:1.05-1.2。本专利技术步骤4)所述的后处理是指采用浓缩结晶、滴加反溶剂结晶、重结晶、萃取浓缩等常规方法将5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑从反应滤液中分离出来，具体方法本领域技术人员可根据不同方法获得的目标产品的质量和收率进行选择和优化。本专利技术首次采用六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，经磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；本专利技术利用磷酸氢二钾改性的类水滑石中的碱性和层间阴离子的可交换性用于催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑。本专利技术具有如下优点：1)本专利技术首次采用六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，经磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；2)本专利技术制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石可有效催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑，收率高达85％以上；3)本专利技术制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石用于催化反应操作简便，且可以通过简单过滤即可将催化剂从反应体系中分离，可回收套用；4)催化反应回收后的磷酸氢二钾改性的类水滑石可通过煅烧后采用磷酸氢二钾再次改性使催化活性活化，降低了催化剂成本。附图说明图1为本专利技术制备的类水滑石(简写为HT)、磷酸氢二钾改性的类水滑石(简写为K2HPO4/HT)及其磷酸氢二钾改性的类水滑石(Re-K2HPO4/HT)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸氢二钾改性的类水滑石的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1）150mmol六水合硝酸镍、50mmol九水合硝酸铝和100mmol的四水合硝酸钙溶于200ml去离子水中形成第一混合液；2）将350mmol氢氧化钠和100mmol碳酸钠溶于200ml去离子水中形成第二混合液；3）将第二混合液升温至40‑60℃搅拌，在1000rpm的转速下滴加第一混合液至第二混合液中，控制第一混合液的滴加速度在1‑2h内完成滴加；4）第一混合液滴加结束后升温至70‑80℃继续搅拌1‑2h，然后停止搅拌，保温老化18‑24h，降温至室温、过滤、水洗至滤液成中性后，70‑80℃下干燥至恒重，然后在300‑600℃下煅烧得类水滑石；5）将1.0g类水滑石置于100ml浓度为20‑50mmol/L的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8‑12h，自然降温至室温、过滤，在60‑80℃下减压干燥至恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石。

【技术特征摘要】
1.一种磷酸氢二钾改性的类水滑石的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1）150mmol六水合硝酸镍、50mmol九水合硝酸铝和100mmol的四水合硝酸钙溶于200ml去离子水中形成第一混合液；2）将350mmol氢氧化钠和100mmol碳酸钠溶于200ml去离子水中形成第二混合液；3）将第二混合液升温至40-60℃搅拌，在1000rpm的转速下滴加第一混合液至第二混合液中，控制第一混合液的滴加速度在1-2h内完成滴加；4）第一混合液滴加结束后升温至70-80℃继续搅拌1-2h，然后停止搅拌，保温老化18-24h，降温至室温、过滤、水洗至滤液成中性后，70-80℃下干燥至恒重，然后在300-600℃下煅烧得类水滑石；5）将1.0g类水滑石置于100ml浓度为20-50mmol/L的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）在500-550℃下煅烧得类水滑石。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5）中磷酸氢二钾水溶液的浓度为35mmol/L。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：重复步骤5）中操作进行第二次改性。5.一种权利要求1-4任一项所述磷酸氢二钾改性的类水滑石的用途，其特征在于：在无机碱和极性非质子溶剂的存在下，用于催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冬梅，王兴通，刘欣，张东利，
申请(专利权)人：泰山医学院，
类型：发明
国别省市：山东,37